甲亢病因

近年来研究发现Graves病的发病主要与自身免疫有关,其他病变引起的甲亢在发病上各有特点或仍有不清之处,现分述如下:

免疫因素(30%):

1956年 Adams等发现长效甲状腺刺激素(LATS)作用与TSH作用相近,它是一种由B淋巴细胞产生的免疫球蛋白(IgG),是一种针对甲状腺的自身抗体,可与甲状腺亚细胞成分结合,兴奋甲状腺滤泡上皮分泌甲状腺激素而引起甲亢,甲亢患者中60%～90%LATS增多,此后又发现LATS-P物质,也是一种IgG,只兴奋人的甲状腺组织,又称为人甲状腺刺激免疫球蛋白(HTSI),甲亢患者90%以上为阳性.

甲亢发病免疫机制的直接证据有:

①在体液免疫方面已知有多种抗甲状腺细胞成分的抗体,如针对TSH受体的甲状腺刺激性抗体(TISI),或TSH受体抗体(TRAb),它能与TSH受体或其相关组织结合,进一步激活cAMP,加强甲状腺功能,这种抗体可通过胎盘组织,引起新生儿甲亢,或甲亢治疗后不彻底,抗体持续阳性,导致甲亢复发.

②细胞免疫方面,证实这些抗体系由于B淋巴细胞产生,甲亢患者血中有针对甲状腺抗原的致敏T淋巴细胞存在,甲亢时淋巴细胞在植物血凝素(PHA)的激活作用下可产生LATS,PHA兴奋T淋巴细胞后再刺激B淋巴细胞,从而产生能兴奋甲状腺作用的免疫球蛋白,如TSI等,而引发甲亢,器官特异性自身免疫疾病都是由于抑制性T淋巴细胞(Ts)功能缺陷引起免疫调节障碍所致,因此,免疫反应是涉及T与B淋巴细胞及吞噬细胞相互作用的复杂结果,现认为主要与基因缺陷有关的抑制性T淋巴细胞功能降低有关,Ts功能缺陷可导致T细胞致敏,使B细胞产生TRAb而引起甲亢,间接证据有:

①甲状腺及眼球后有大量淋巴细胞及浆细胞浸润;

②外周血循环中淋巴细胞数增多,可伴发淋巴结,肝与脾的网状内皮组织增生;

③患者与其亲属同时或先后可发生其他一些自身免疫性疾病;④患者及其亲属中的血液抗甲状腺抗体,TRAb及抗胃壁细胞抗体与抗心肌抗体等阳性;⑤甲状腺内与血液中有IgG,IgA及IgM升高.

Graves病的诱发始动原因目前认为系由于患者Ts细胞的免疫监护和调节功能有遗传性缺陷,当有外来精神创伤等因素时,或有感染因素时,体内免疫遭破坏,“禁株"细胞失控,产生TSI的B淋巴细胞增生,功能变异,在Ts细胞的作用下分泌大量的TSI自身抗体而致病,有精神创伤与家族史者发病较多,为诱发因素,近年来发现,白种人甲亢HLA-B8比正常人高出2倍,亚洲日本人HLA-BW35增高,国外华人HIA-BW46阳性易感性增高,B13,B40更明显,这些都引起了注意.

遗传因素(20%):

临床上发现家族性Graves病不少见,同卵双胎先后患Graves病的可达30%～60%,异卵仅为3%～9%,家族史调查除患甲亢外,还可患其他种甲状腺疾病如甲状腺功能减低等,或家族亲属中TSI阳性,这说明Graves病有家族遗传倾向,这种遗传方式可能为常染色体隐性遗传,或常染色体显性遗传,或为多基因遗传.

其他发病原因(10%):

(1)功能亢进性结节性甲状腺肿或腺瘤,过去认为本病多不属于自身免疫性疾病,因血中未检出IgG,TSI,IATS等免疫佐证,1988年国内曾报告单结节检出血清甲状腺球蛋白抗体和微粒体抗体,阳性率为16.9%(62/383),多结节阳性率为54.7%(104/190),这些结节中增生的甲状腺组织不受TSI调节,成为自主功能亢进性或功能亢进性甲状腺结节或腺瘤,目前甲状腺腺瘤与癌瘤发病还认为系由于肿瘤基因所致.

(2)垂体瘤分泌TSH增加,引起垂体性甲亢,如TSH分泌瘤或肢端肥大症所伴发的甲亢.

(3)亚急性甲状腺炎,慢性淋巴细胞性甲状腺炎,无痛性甲状腺炎等都可伴发甲亢.

(4)外源性碘增多引起甲亢,称为碘甲亢,如甲状腺肿病人服碘过多,服用甲状腺片或左甲状腺素钠(L-T4)过多均可引起甲亢,少数病人服用胺碘酮药物也可致甲亢.

(5)异位内分泌肿瘤可致甲亢,如卵巢肿瘤,绒癌,消化系统肿瘤,呼吸系统肿瘤及乳腺癌等分泌类促甲状腺激素可致临床甲亢.

(6)Albright综合征在临床上表现为多发性骨纤维结构不良,皮肤色素沉着,血中AKP升高,可伴发甲亢.

(7)家族性高球蛋白血症(TBG)可致甲亢,本病可因家族性有遗传基因缺陷或与用药有关.

发病机制

Graves病的甲状腺呈弥漫性肿大,可对称性,亦可非对称性,外有完整包膜,表面光滑,血流丰富,滤泡及滤泡上皮细胞增生,由立方形变为柱形,间质淋巴细胞与浆细胞浸润,肝,脾,胸腺及淋巴结等增生肿大,外周血中淋巴细胞增多,反映自身免疫的病理基础,电镜下甲状腺滤泡上皮细胞微绒毛增多,胶质小滴增多,高尔基器肥大,粗面内质网与线粒体增多,溶酶体增多,甲状腺呈功能活跃状态.

甲亢时机体多系统器官受累,全身横纹肌脂肪变性,水肿,横纹消失,空泡变性,细胞核呈退行性变,心肌退行性变,肌细胞可发生坏死,单核细胞浸润,黏多糖沉积,眼球突出,眼外肌水肿肥大,肌细胞脂肪性变,淋巴细胞浸润,黏多糖沉积,视神经水肿或萎缩,皮肤可发生对称性增厚,皮下水肿,胶元纤维肿胀,裂解与分离,细胞外液黏多糖染色增强,有单核细胞增多,多发生在胫骨前及下肢,肝脏肿大,肝细胞呈脂肪退行性变,肝糖原减少,内分泌腺可受累,性腺与肾上腺等在重症患者可发生功能减退,骨质疏松与骨质脱钙比较常见,破骨细胞活性增强,骨吸收多于骨形成,严重时也可发生骨畸形与病理性骨折,青壮年少见,老年女性比较常见.