暴发性肝衰竭治疗

国外强调暴发性肝衰竭的治疗应在有条件进行肝脏移植的专门的治疗中心进行,还应保持一条中心静脉导管、一条动脉通道、留置导尿管、鼻胃管,如果有Ⅲ～Ⅳ级肝性脑病还应进行气管插管及其他监控措施.但这些措施明显地增加了细菌感染的机会,因此在临床实践中应充分权衡这些措施的利弊.

1.基础支持治疗　暴发性肝衰竭患者应保证有足够的能量摄入,保证每天热量摄入达到2000kcal以上,以减少体内的蛋白分解,每天应静滴10%葡萄糖1500～2000ml,适量应用脂肪乳可以改善患者的负氮平衡,但输入时应慢,可用10%脂肪乳500ml在不短于4h的时间内滴入,酌情每天或2～3天输注新鲜血浆、人血白蛋白或全血1次.由于血液制品的输入有可能引起HBV和HCV等肝炎病毒的感染加重病情,因此应严格筛选血制品.当有肝性脑病时应控制饮食中蛋白质的摄入<40g/d.门冬氨酸钾镁有促进肝细胞代谢、改善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡的作用,可每天10～20ml加入5%～10%葡萄糖250～500ml内缓慢静滴,甘草甜素类药物如强力宁、甘草酸二铵(甘立欣)及甘草酸铵/甘氨酸/L-半胱氨酸(复方甘草甜素)等可抑制肝脏的炎症反应,可能会减少肝细胞坏死,减轻病情.前列腺素E1可扩张肝脏血管,改善肝脏血液循环和肝功能,但疗效未得到公认,有人认为发病10天后用药无效,N-乙酰半胱氨酸是一种非毒性的谷胱甘肽前体,可增加鸟氨酸环化酶活性,增加组织利用氧,减少多器官功能衰竭的发生,改善存活率,多用于Wilson病引起的暴发性肝衰竭.促肝细胞生长素在暴发性肝衰竭患者血浆含量很高,但其受体c-met的表达显著降低,因此补充外源性促肝细胞生长素可能是无效的.

胰高糖素/胰岛素疗法促进肝细胞再生的作用亦未得到公认.对于自身免疫性肝炎早期应用泼尼松龙(强的松龙)和硫唑嘌呤似乎有效,但在发生暴发性肝衰竭时,免疫抑制治疗效果很差,肝脏移植是惟一有效的治疗方法.其他免疫抑制药或免疫调节药如环孢素、tacrolimus或鹅去氧胆酸的疗效有待进一步证实.近来有人报道环丙沙星(ciprofloxacin)100mg/kg有促进暴发性肝衰竭动物肝脏再生的作用,但未见到临床应用的报道.

2.并发症的治疗

(1)肝性脑病的治疗:避免强力利尿,控制感染,控制上消化道出血,禁用镇静药,降低血氨,严格限制饮食中的蛋白质,传统的降血氨药物疗效不佳,谷氨酸钠会加重脑水肿及水钠潴留,且不能通过血-脑脊液屏障,精氨酸则因肝衰竭时肝细胞内精氨酸酶缺乏,鸟氨酸循环障碍而不能起到应有的作用.乳果糖是治疗肝性脑病的基础药物之一,可以在结肠分解产生乳酸,酸化肠道环境,减少氨的吸收,促进肠蠕动,加快肠道有毒物质的排出,常用剂量为50%的乳果糖溶液80～160ml/d,分3～4次服,维持每天排糊状大便3～4次及大便pH<6为宜.支链氨基酸对于纠正氨基酸失衡,减轻肝性脑病可能有一定作用.另外也可试用左旋多巴200～400mg/d静脉滴注.

(2)脑水肿的处理包括:头部抬高30°,增加通气保持二氧化碳分压在3.3～4kPa(25～30mmHg),避免咳嗽、呕吐、血管扩张药应用等使颅内压升高的诱因,控制发热、高血压及躁动,避免输液过多,纠正高碳酸血症和严重的低氧血症,也可使患者过度换气,动脉血二氧化碳分压保持3.3～4kPa(25～30mmHg).低温疗法.应用甘露醇是治疗脑水肿的主要方法,当颅内压升高到2.7～3.3kPa(20～25mmHg)时,若血浆渗透压<320mOsm/L,应快速静推甘露醇0.5～1g/kg,5min内推完,并重复应用防止颅内压反跳,若血浆渗透压≥320mOsm/L,则不适于用甘露醇,在无尿患者,甘露醇仅适用于血液透析或连续动-静脉血液过滤时.反复应用甘露醇等综合治疗无效者,应考虑用戊巴比妥100～150mg,每15分钟静推1次,共4次,然后持续静滴1～3mg/(kg?h).若病人脑水肿继续恶化,应进行紧急肝移植.

继发感染诊断成立后,若暂时无细菌药敏依据,一般先选用广谱抗生素治疗,较常用的有三代头孢菌素如头孢曲松(头孢三嗪)1～2g,1次/d静滴,或庆大霉素联合哌拉西林,或氨曲南(aztreonam)联合万古霉素,剂量应根据肾脏损伤程度及时进行调整,当细菌培养和药敏结果出来后,应根据药敏结果作相应的调整.真菌感染推荐使用氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)治疗,氟康唑用量为成人首剂400mg,以后200～400mg/d,疗程7～14天.

(3)原发性腹膜炎的治疗包括:

①一般支持及保肝治疗.

②应用抗生素治疗:腹水白细胞>1×109/L或中性粒细胞>0.5×109/L;或临床症状符合,腹水白细胞>0.5×109/L或中性粒细胞>0.25×109/L;或临床症状典型不论腹水细胞计数如何;符合以上表现均应应用抗生素治疗.引起腹膜炎的细菌以肠道菌群为主,一般推荐使用第三代头孢菌素,如头孢噻肟2g,每8小时1次,或头孢曲松(头孢三嗪)2g,1次/d,对β-内酰胺类过敏的患者应选用一种对G 球菌有效的药物(如万古霉素或氯林可霉素)加一种对G杆菌有效的药物(如氨曲南、氨基糖苷类或喹诺酮类).

③利尿:可选用螺内酯(安体舒通)和呋塞米,对于提高腹水蛋白浓度,提高腹水的调理活性及补体成分,增加腹水的抵抗力有重要作用.

(4)肝肾综合征:患者肾脏本身并无器质性病变,其治疗关键在于改善肝功能.其他治疗包括纠正低血容量,可在1h内静滴500～1000ml液体,若尿量增加至30ml/h以上,可继续补液,切忌补液过多导致肺水肿;防止诱发因素,如强烈利尿、大量放腹水、水电解质平衡紊乱、出血、感染、肾毒性药物的应用、抑制前列腺素合成的药物如吲哚美辛等非类固醇类抗炎药的应用等;限制液体、钠、钾及蛋白的摄入;应用血管活性药物,可持续静滴多巴胺2～4?g/(kg?h),以增加肾血流量,也可应用卡托普利(巯甲丙脯酸)12.5～25mg,2次/d,其他如8-鸟氨酸加压素(Ornipressin)及钙通道阻滞药如维拉帕米(异搏定)、吲哚美辛(心痛定)、尼莫地平等也可试用;对合适的病例可早期应用透析治疗,对缓解病情有一定疗效;保守治疗无效者,在条件具备时可进行LeVeen腹水-静脉回流插管术,以单向活塞硅胶导管将腹水自腹腔引向颈外静脉,手术简单危险小,疗效较持久,也可进行肝移植术.

(5)上消化道出血:预后凶险,因此预防非常重要.对暴发性肝衰竭患者应给予制酸药如H2-受体拮抗药雷尼替丁150mg,2次/d口服,或质子泵抑制药奥美拉唑20mg,2次/d口服;早期输注新鲜血浆,补充凝血因子;应用β-受体阻滞药普萘洛尔10mg,3次/d口服,可降低门脉压力,预防门脉高压性胃病引起的出血.

一旦上消化道出血发生后应及时采取有效措施:

①积极补充血容量和凝血因子.

②止血措施:法莫替丁40mg,2次/d静推或奥美拉唑40mg,2次/d静推,维持胃内pH>6;凝血酶2000U加少量水冲服,30～60min一次,止血后减量;巴曲酶(立止血)1～5kU,静注;内镜下局部喷洒凝血酶或孟氏液;去甲肾上腺素4～8mg加入100～150ml冷生理盐水内口服,10～15min后重复,并抽吸胃液观察止血效果,3～4次无效应放弃;血管收缩药垂体后叶素5～10U加入10%葡萄糖100ml内缓慢静滴,有一定疗效: ③防治并发症:应及时清除肠道积血,酸化肠道环境,适当应用抗生素治疗,防治肝性脑病和原发性腹膜炎的发生.

(6)暴发性肝衰竭DIC的治疗:是否使用肝素仍有分歧,有人认为早期大量使用肝素并不能减少出血的发生率,反而有加重或引起出血的可能.也有人认为对临床上无明显出血征象而实验室检查提示有DIC的病人,应进行肝素化,常用量为肝素0.5～1mg/kg,加入5%～10%的葡萄糖250～500ml内静滴,每4～6小时1次,使凝血时间(试管法)维持在20～30min为宜.另外补充凝血因子可给予新鲜全血或血浆,最好是当采取的新鲜血液.

(7)ARDS的治疗:首先要改善通气,一般常用的呼气末加压呼吸(positive end-expiratory pressure,PEEP)并不适用于暴发性肝衰竭并发ARDS的患者,因为PEEP可减少肝动脉血流量,引起心排血量减少等血流动力学改变,并可促发脑水肿,间歇正压通气(intermittent positive pressure ventilation,IPPV)则可获得较满意疗效;另外应积极控制肺水肿,早期应用大剂量肾上腺皮质激素,防治DIC及补充外源性肺泡表面活性物质.肝肺综合征的治疗方面依靠肝移植,在肝脏移植后病情可获得显著好转,应用肺血管收缩药未见明显疗效,有人报告用大蒜治疗后动脉血氧合功能有明显改善,有待进一步证实.

(8)暴发性肝衰竭心脏病变:最常见的是出血性改变,主要是由于凝血机制障碍所致,可通过补充凝血因子及止血治疗来预防,对心律失常应进行心电监护,纠正酸碱失衡和电解质紊乱,应用抗心律失常药物来治疗.对高动力循环目前尚无满意的疗法,可适当补充血容量,必要时应用多巴胺等血管活性药物以保证有效的脑血流灌注.急性门脉高压的治疗可试用普萘洛尔,可减少心排出量并减少肝动脉血流量从而降低门脉压力,?1-受体阻滞药哌唑嗪也能通过降低肝血管阻力而降低门脉压力. 　　由于肝衰竭时是稀释性低钠血症,在血钠>120mmol/L且无神经症状时,可不静脉补钠,当血钠<120mmol/L并出现神经症状时,可补充3%～5%氯化钠200～300ml/d,7～10天即可恢复;低血钾时若血钾<3.0mmol/L并无少尿的情况下,可口服氯化钾3～6g/d,若口服补钾无改善,可静脉补充氯化钾1～2g/d,在无症状患者补钾必须慎重以免引起致命的高血钾,甚至不补钾仅用保钾利尿药也可发生致死性高血钾,因此必须经常检测血钾水平,当发生高血钾时应立即停止补钾及保钾利尿药,静注10%葡萄糖酸酸钙20ml,50%葡萄糖100ml加胰岛素10U静滴,5%碳酸氢钠静滴,应用大剂量呋塞米,必要时进行透析治疗;对于早期的呼吸性碱中毒应以纠正过度通气为主,必要时吸氧纠正低氧血症,合并代谢性碱中毒时应纠正低钾和低氯,静脉补充盐酸精氨酸20～40g/d,对于晚期的呼碱合并代碱及代酸,应以积极纠正电解质紊乱为主,切忌盲目使用酸性或碱性药物.

3.肝功能支持治疗

(1)人工肝支持治疗:肝脏移植作为治疗暴发性肝衰竭的有效方法,受到供肝来源少、花费高、病死率相对较高并需终身应用免疫抑制药的限制,而且有时患者的病情不允许等到供肝的到来,因此人工肝支持治疗对于这些患者可延长生存期直至供肝到来.另外由于暴发性肝衰竭是一种有潜在可逆性的疾病,人工肝支持治疗可帮助患者度过危险期进入恢复期,甚至有人认为人工肝支持治疗生存率达到55.2%,可取得与肝移植相似的疗效.

早期的肝功能支持治疗包括全身洗涤(total body washout)、患者与动物肝的交叉循环、肝细胞脾内移植使脾脏肝脏化及脱毒系统如血液吸附灌流、血液透析和血浆去除(plasmapheresis).在这些方法中只有脱毒系统对肝衰竭有一定疗效.目前已发展到生物型人工肝,是将同种或异种供体肝脏的组织或细胞与生物合成材料组装而成,其中心是存有培养肝细胞的体外循环装置,称为生物反应器(bioreactor),患者血液通过生物反应器时,通过分子截留量为7万～10万的半透膜(空心纤维型)或直接(多层平板型、包裹床型)与培养的肝细胞进行物质交换,达到人工肝支持的作用.还有人将肝细胞包裹在半通透性的微囊中植入腹腔,在6～8周内可以发挥肝细胞的功能,由于肝细胞不与免疫系统接触,所以不需要应用免疫抑制药.研究表明维持正常肝脏功能至少需要肝脏的20%,而应用最为广泛的中空纤维型人工肝最多也只能达到正常肝脏功能5%,因此人工肝支持疗法并不能完全取代肝脏移植.

(2)肝移植治疗:

①原位肝移植(orthotropic liver transplantation):原位肝移植是目前治疗暴发性肝衰竭最为有效的方法.一般认为肝移植适用于预期寿命短于1年或生活质量不可接受的慢性肝病或代谢性疾病患者,包括原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、胆道闭锁、代谢性疾病、暴发性肝衰竭、酒精性肝硬化和没有血管侵犯和肝外转移的手术不能切除的肝脏恶性肿瘤.由于肝脏有强大的再生功能,对于暴发性肝衰竭进行肝移植的适应证很难确定,一般认为对预后不良的暴发性肝衰竭患者应进行肝移植.目前较通用的标准是英国皇家学院医院标准(表1),还有人认为肝移植应在CT提示的脑水肿出现之前进行.

由于供肝缺少,而所需的肝脏移植的最小体积为全肝的25%,因此有人将供肝分给几个患者进行移植,尤其是儿童患者,现认为肝移植在两岁的患儿即可进行.肝移植后1年生存率可达65%～80%,但如果患者出现包括肾衰和呼吸衰竭的多器官功能衰竭,即使进行肝移植病死率仍达100%,对于病毒性肝炎导致的暴发性肝衰竭,移植后可发生肝炎再发,乙型肝炎再发后常在1年内先后出现急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭,从而导致死亡或再移植,丙型肝炎再发后较乙型肝炎转归要好.肝炎再发后的治疗比较困难,干扰素治疗容易引起移植物排斥反应,长期大剂量应用抗-HBs免疫球蛋白可有效预防移植肝再感染HBV.肝移植后的另一个问题是患者需终身应用免疫抑制药,一般应用环孢素(cyclosporine)和FK506(tacrolimus)进行免疫抑制治疗效果较好.

②辅助性原位肝移植(auxiliary orthotopic liver transplantation):由于原位肝移植尸体供肝来源的短缺,许多患者来不及等到供肝到来即已死亡.辅助性原位肝移植是切除患者肝脏的一部分,然后将患者亲属的一部分肝脏移植到该部位,使肝脏迅速恢复功能,患者度过危险期后肝脏再生即可停用免疫抑制药,移植肝被排斥而逐渐萎缩或被取出,患者则依靠自己的肝脏维持生命.该方法的优点是供肝来源较充分,患者不必终身应用免疫抑制药,因此可避免许多不良反应.由于肝左叶占肝脏总体积的25%,这也是移植肝所需的最小体积,因此大部分辅助性原位肝移植是肝左叶移植.对于暴发性肝衰竭辅助性原位肝移植可挽救大部分患者的生命,有助于患者自体肝脏的恢复和再生,尤其适用于40岁以下的患者,而供肝的来源对疗效则无明显影响,即亲属的活体供肝与尸体肝相比并无特殊的优越性.

预后:暴发性肝衰竭的存活率因患者情况和病因不同而异,在年轻病人由对乙酰氨基酚中毒或甲型肝炎引起者存活率可达50%,在40岁以上的病人及由某些药物引起的肝炎,存活率可低于10%,进行原位肝移植后病死率降到了20%～30%,1年生存率达55%～80%.由于肝移植可有效地挽救患者的生命,因此对于预后判断不良的患者应及时进行肝移植,因而预后判断不良的指标即是进行肝移植的指征.通常所用的标准仍然是英国皇家学院医院的标准,另外也有许多学者进行了预后判断指标的研究.