脊髓小脑性共济失调病因

本病的生化改变尚不明.有的病人有丙酮酸氧化的缺陷.脊髓小脑性共济失调(SCA)是遗传性共济失调的主要类型,其共同特征是中青年发病.血管病、占位病、常染色体显性遗传和共济失调,经CT扫描证实排除其他累及小脑及脑干的变化.

常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性,最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道,该通道在功能不明蛋白和神经末梢上发现的P/Q型钙通道αDA亚单位上;其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT四核苷酸(SCA10)重复序列扩增,在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关,且年龄愈小,病情愈重.SCAs基因突变改变蛋白的性质,实质无法被正常加工,异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素结合,共同以蛋白酶体的符合体形式转运至核内,推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能.每种SCA亚型基因位于不同的染色体,有不同的大小和基因突变部位,例如,SCA1基因位于染色体6q22-23,基因组跨度450Kb,cDNA长11Kb,含9个外显子,编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白,该蛋白位于细胞核,CAG突变位于8号外显子,,扩增拷贝数为40-83,正常人为6-38.SCA3(MJD)是我国最常见的SA亚型,基因位于14q24..3-32,至少含4个外显子,编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白,分布细胞地中,CAG突变位于4号外显子,扩增拷贝数为61-89,正常人为12-41.尽管SCA有共同的基因突变机制,导致各亚型临床表现雷同,但仍有差异,如有的伴眼肌麻痹,有的伴视网膜色素变性,病理损害部位和程度也不相同,提示除了多聚谷氨酰毒性作用外,其他因素可能也参与发病.