药物性肝病病因

(一)发病原因

能引起不同程度肝损害的药物有数百种,其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪,安定等,化学疗法药物如磺胺类,异烟肼,利福平,对氨基水杨酸等,抗生素如四环素,红霉素等,解热镇痛药如吲哚美辛,保泰松,对乙酰氨基酚,水杨酸类等,抗癌药如甲氨蝶呤,6-巯基嘌呤,5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类,雌激素类,某些黄体酮避孕药,口服降糖剂甲苯磺丁脲等,抗甲状腺药,以及某些中药如黄药子,苍耳子等也可造成药物性肝损害.

(二)发病机制

药物在肝脏内进行代谢,通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(简称药酶,包括细胞色素P-450,单氧化酶,细胞色素C还原酶等)以及胞浆中的辅酶Ⅱ(还原型NADPH),经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物(第Ⅰ相反应),再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合(第Ⅱ相反应,即药物的生物转化),形成水溶性的最终产物,排出体外.最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出,其余的则经肾脏泌出.

药物引起肝脏损伤的机制可能为:①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用,这类药肝可以预知;②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应(idiosyncracy)生成的中间代谢产物的过敏反应.是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应.这类药肝是不可预知的.

药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性(粘滞度)和化学特性(胆固醇/磷脂化),抑制细胞膜上的K+,Na+-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤,也可选择性破坏细胞成分,与关键分子共价结合,干扰特殊代谢途径或结构过程,间接地引起肝损伤.