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潜在的激发因素
自身免疫性肝病发病机制自身免疫性肝病(AIH)的发生必须有抗原的激活.环境因素诱发AIH的发病机制也未阐明,病毒(如HBV、HCV、EB病毒、麻疹病毒等)在激发免疫反应方面比较肯定.病毒抗原表位通过“分子模拟"(molecular mimicry)和某些肝脏抗原具有相同的决定簇而导致交叉反应,导致自身免疫性肝病.如HCV感染的部分患者血清中可检测到多种非特异性自身抗体.据推测很可能HCV的感染刺激了HIA在肝细胞膜表面的表达,改变了肝细胞膜上的蛋白质成分所致.生物、物理或化学因素也能激发自身抗原的改变.药物甲基多巴、呋喃妥因、双氯酚酸、米诺环素、干扰素等药物导致肝损伤类似AIH.
遗传易感性
对遗传易感性的探索主要集中在免疫球蛋白的超家族上,包括位于MHC编码HLA的基因,以及编码免疫球蛋白和T细胞受体(TCR)分子的基因.
抗原被抗原呈递细胞呈递到细胞表面与HLA-Ⅱ类分子结合,进而被T细胞受体(TCR)识别并激活T细胞的过程受编码HLA分子的MHC等位基因多态性的影响.位于HLA一Ⅱ类分子抗原结合槽上DRβ多肽链第67~72位氨基酸序列,尤其是第71位氨基酸的位置与AIH的发生有重要关联,因为第71位氨基酸位于抗原结合槽的顶端,其位置决定HLA与抗原结合以及进而被TcR识别的能力.编码该氨基酸序列的MHC等位基因在不同人群间存在着差异,具有AIH遗传易感倾向的北欧及北美人第67~72位氨基酸序列为Leu-Leu-Glu-G1n-Lys-Arg,其中第71位氨基酸为赖氨酸(Lys),编码该序列的MHC等位基因为DRBl.0301、DRB3.0101和DRBl.0401.具有AIH遗传易感倾向的DR4阳性日本人的第71位氨基酸为精氨酸(Arg),其编码基因为DRBl.0405.其他不同地域人群也有各自的HLA遗传易感特点.
除HLA外,TCR、维生素D受体(VDR)、T01l样受体一4(TLR一4)、TGFβ、CD45等在遗传上的差异也都可能影响着AIH的易感性.与TNF-α基因多肽性也有关.
自身免疫反应的改变
主要表现为自身免疫耐受的破坏,在肝脏组织可见免疫反应的特征性细胞学改变,即T细胞浸润.T细胞的靶抗原被认为是细胞色素P450ⅡD6、线粒体丙酮酸脱氢酶(mitochondrial pyruvate dehydrogenase,MCPD)和去唾液酸糖蛋白受体蛋白(asialoglycoprotein receptor proteins,ASGP-R蛋白),这些蛋白均为肝细胞特异性抗原.
由于免疫耐受的破坏,激活的CD4+T细胞(包括Thl和Th2)通过T-B细胞膜的直接接触以及释放细胞因子刺激B细胞产生针对自身抗原的抗体,启动免疫损伤反应.此外细胞因子还通过激活CD8+T细胞介导ADCC效应杀伤肝细胞,激活TNF或Fas系统介导肝细胞凋亡,激活星状细胞促进肝纤维化的发生.
AIH的免疫性所介导的肝细胞损伤机制
肝细胞膜的正常成分在抗原呈递细胞(APc)或肝细胞本身帮助下被辅助T细胞(Th和Th2)识别为“异己抗原",这一识别在HLA一Ⅱ类分子的参与下进行.如抑制性T细胞(Ts)不予干预,势必启动多种免疫效应机制损伤肝实质细胞.
儿童和年轻AIH患者的抑制性T细胞水平低,其功能也有障碍.免疫调节机制的缺陷使得对辅助T细胞的免疫反应性失去控制.这一损害也表现为肝特异性,与HLA分子产物B8/DR3的显性表达有关.肝细胞表达HLA一Ⅱ类分子及免疫调节的紊乱,构成了针对肝细胞自身免疫的基础.
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