家族性混合型高脂血症病因

(一)发病原因由于目前有关FCH的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚,也未发现具有诊断意义的遗传标记,故对其发病的病因不清.可能与以下因素有关:一FCH患者多伴有Apo B合成过多,因而体内VLDL的合成增加;二脂蛋白的结构异常,表现在LDL颗粒中含Apo B相对较多,因而产生小颗粒緻密的LDL.③体内脂酶活性异常和脂质交换障碍;四载脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因异常;伍脂肪细胞中脂解障碍等,参见发病机制.

(二)发病机制FCH的发病机制尚不十分清楚,目前认为可能与以下几方面有关:

1.载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)B产生过多 多数学者发现FCH患者伴有Apo B合成过多,因而VLDL的合成是增加的.这可能是FCH的主要发病机制之一.但是,目前对于FCH患者体内Apo B过多产生的确切分子基础尚不清楚.

了解Apo B合成和分泌的细胞内过程,可能有助于弄清Apo B过多产生的基础.Apo B蛋白质有两种形式:一种Apo B48(分子量为250kD),它是乳糜微粒的结构蛋白;另一种是B100(分子量为512kD),是VLDL、IDL和LDL的结构蛋白,主要是由肝脏合成.两种Apo B是同一基因产物.

Apo B分泌调节机制尚未完全阐明.在HepG-2细胞中,Apo B是与胆固醇一起同在粗面内质网中合成.富含胆固醇的新生VLDL被转运到粗面内质网.三醯甘油也是在粗面内质网合成.在这裡三醯甘油与VLDL组合成为成熟的VLDL.然后经高尔基体分泌出来.细胞内Apo B存在于两种功能不同的池:一个位于粗面内质网的膜上,属于退化通道;另一个位于内质网的腔内,参与VLDL的合成.Apo B的分泌受蛋白质修饰的影响.有人认为,在FCH时Apo B过多产生由于肝细胞内的Apo B调节机制障碍所致,引起含Apo B颗粒过多地分泌.此外,小肠合成Apo B的速率在FCH的发病中也起重要作用.

但是,也有人认为,血浆中Apo B水平升高可能与其基因异常有关.已知Apo B基因具有多态性,了解Apo B基因多态性与血浆Apo B水平升高之间的关系,对认识FCH的发病可能有帮助.Rauh等研究了FCH病人和正常血脂对照者的3种Apo B基因限制片段多态性(XbaI、MspI、EcoRI),结果显示受试者间这3种等位的频率无差别.所以,认为Apo B突变既不是FCH的原发病因,也不会引起血浆Apo B水平改变.

2.小颗粒緻密LDL增加 FCH除Apo B过多产生外,其另一特徵是脂蛋白的结构异常.主要表现在LDL,即LDL颗粒中含Apo B相对较多,因而产生小颗粒緻密的LDL.这种LDL颗粒的大小是与空腹血浆三醯甘油浓度呈负相关,而与HDL-C水平呈正相关.Sniderman等最早观察到在高载脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血浆中以小颗粒緻密LDL佔优势.这种情况常伴有明显的餐后高脂血症,乳糜微粒残粒清除延迟.有研究表明,小颗粒緻密LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用.

3.脂酶活性异常和脂质交换障碍 脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)是脂蛋白代谢过程中一个关键酶,它在FCH的发病过程中所起的作用已逐渐被人们所认识.正常情况下,经过LPL作用,富含三醯甘油的脂蛋白颗粒如乳糜微粒和VLDL中三醯甘油被水解,并生成乳糜微粒残粒和VLDL残粒.这些残粒中胆固醇和Apo E的含量相对增多,因而与肝脏中的Apo E受体和LDL受体的亲和力也增加.在这一过程中,HDL中的胆固醇与富含三醯甘油的脂蛋白颗粒中的三醯甘油进行交换.而且这种交换过程是通过胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)起作用.已证实,在正常情况下,LPL是体内富含三醯甘油脂蛋白颗粒清除的决定因素.有研究表明,1/3的FCH患者中,血浆LPL活性降低,提示LPL的基因异常可能与FCH发病有关.然而,单纯LPL缺陷,并不能解释所有FCH患者的高三醯甘油血症.此外,对FCH病人进行有关基因突变的普查,并没有观察到LPL基因突变与FCH患者的血浆脂蛋白异常表型间有直接的联繫.由于Apo CⅡ是LPL的激活剂,几种Apo CⅡ的遗传变异亦伴有高脂血症.

绝大多数FCH患者都有高三醯甘油血症,一般认为这是由于血浆VLDL清除延迟所致.脂肪餐后,食物中脂肪转移至由小肠合成的乳糜微粒,后者在LPL的作用下转变为乳糜微粒残粒,再经肝脂酶(HL)、Apo E、残粒受体和LPL的共同作用而从血液循环中被清除.而VLDL残粒也参加这一过程的竞争.在FCH患者常表现有餐后高脂血症,这种餐后血脂水平升高持续时间延长可能是由于肝源性VLDL和肠源性乳糜微粒在同一分解代谢途径上相互竞争的结果.

FCH患者出现高三醯甘油血症时常伴有胰岛素抵抗的特徵:空腹高胰岛素血症,体重指数中度增加,收缩期高血压,游离脂肪酸代谢障碍和血脂异常.

4.载脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因异常 有人对存在X2等位基因的7个家系进行研究,发现Apo AⅠ基因的XmnI标记和Apo CⅢ基因的高可变区与FCH的血脂异常表型之间具有高度的相关性.此外,也有报导认为FCH病人中XmnI和SstI频率增加.所以,推测Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇异常可能是FCH的发病因素之一.

虽然,已有不少研究报导提示FCH的发病与某些基因缺陷有关,但尚无一致的结论.目前观察到多种基因异常都有可能参与了FCH的发病,也提示FCH是一类在遗传上并非均一的疾病.

5.脂肪细胞中脂解障碍 有人对10例FCH病人和22例正常人进行有关儿茶酚胺促进脂解的研究,发现FCH病人的脂肪细胞中对于儿茶酚胺所引起的脂解反应明显减弱.并认为这种异常是发生在脂解连锁反应的最后步骤.同时直接测定FCH患者体内的脂肪组织中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase,HSL)活性,亦显示降低40%.