韦格纳肉芽肿病因

   一)发病原因

   抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的发现与免疫病理学研究证明本病系自身免疫性疾病,2/3以上患者类风湿因子阳性也提示,系自身免疫反应形成的免疫复合物,激活补体介导的一系列炎症反应所致,ANCA的相对应抗原有蛋白激酶-3(PR-3)和过氧化物酶,依照细胞染色的表现型前者称为C-ANCA,后者称为P-ANCA,在WG中C-ANCA具有高度的特异性,C-ANCA对血管内皮细胞,多型核细胞,CD4 淋巴细胞的细胞内或细胞表面物质也可发生相应的反应,并且可通过TNF-a和可溶性IL-2受体刺激以上细胞,进一步说明了本病系免疫病理过程造成的血管炎.

   二)发病机制

   目前有相当多的证据支持韦格纳肉芽肿病是一个自身免疫性疾病,ANCA可能参与了血管的激活和损伤,如WG与抗PR3的自身抗体有强的特异关系,抗体效价与临床疾病活动性相关,并可预示复发,疾病对免疫抑制剂治疗反应良好,但也有不支持的依据,尽管在大部分WG病人血清中可检测到抗PR3的特异抗体,但仍有少部分病人ANCA阴性,其次,在受累组织中,既没有发现自身抗体,也没有自身反应性T细胞,没有发现抗PR3的免疫复合物,因此,提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用,也不是最基本的作用.

   致病机制

   与多形核粒细胞(PMN)之间的反应:PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的启动(primed),在细胞表面表达很多胞浆抗原,包括PR3和MPO,使细胞获得与自身抗体相互作用的靶抗原,已启动的PMN在与ANCA相互作用后,是如何被激活的仍有争论,Kettritz认为细胞表面表达的PR3和MPO之间的交联是激活的基础,因为ANCA的F(ab’)2片段能激活已启动的PMN,而Fab片段则不能,其他作者未能证实上述发现,但发现通过抗体与Fc受体相互作用也可激活PMN,FcγRⅡa和FcγⅢRb均参与了这个过程,另外,针对β2整合素,特别是CD18的封闭抗体能抑制ANCA诱导的PMN激活.

   激活的PMN可产生毒性氧基,脱颗粒释放溶酶体酶,另外,它们也可分泌炎症介质如TNFα,IL-1,IL-8和LTB4,激活的PMN黏附分子表达增加,这使PMN易于结合并穿透内皮细胞层,WG病人肾活检标本显示肾小球出现激活的PMN,且激活的PMN数目与肾功能损害的程度相关,此外,激活的PMN也出现于血液循环中,激活的程度与疾病的活动性相关.

   与单核细胞之间的相互作用:ANCA能激活单核细胞,使其毒性氧基,IL-8和MIP-1产生增加,激活前不需要启动,但启动能提高ANCA介导的毒性氧基的产生.

   与内皮细胞之间的关系:内皮细胞是否表达ANCA的靶抗原(特别是PR3)仍有争论,内皮细胞在炎前因子的刺激下,PR3表达增加,并从胞质转位到细胞膜上,使PR3能与ANCA相互作用,PR3-ANCA能诱导内皮细胞黏附分子的上调和IL-1,组织因子的表达,内皮细胞与PR3-ANCA孵育时,内皮细胞合成前列环素,PAF,IL-8增加,蛋白渗漏增加,内皮细胞凋亡,脱落和溶解.

   综上所述,参与ANCA相关血管炎的机制如下:

   ①由于局部感染而释放的细胞因子引起内皮细胞黏附分子的上调,并启动中性粒细胞和(或)单核细胞.

   ②循环中已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞在其细胞表面表达ANCA抗原.

   ③已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞黏附于内皮细胞,随后被ANCA激活,激活的中性粒细胞和(或)单核细胞释放毒性氧基和溶酶体酶,它们导致内皮细胞损伤,最终到坏死性炎症.

   ④ANCA激活的中性粒细胞和(或)单核细胞脱颗粒释放蛋白酶3和髓过氧化物酶,PR3和MPO使内皮细胞激活,损伤甚至凋亡,其次,已结合抗体的PR3和MPO作为种植抗原,在原位形成免疫复合物,然后再吸引其他中性粒细胞.

   ⑤ANCA激活的单核细胞产生MCP-1和IL-8,这些趋化物质的释放可扩大单核细胞和中性粒细胞募集的程度,可能导致肉芽肿形成.

   感染 感染因素也可能导致WG:

   很多WG病人的初始症状与感染性疾病相似,病人常常因为呼吸道症状就诊.

   在WG病人中进行的支气管肺泡灌洗显示,病人通常表现为中性粒细胞肺泡炎.

   已知有几种感染与某些类型的血管炎相关,在人类,血管炎的发生与乙型肝炎,丙型肝炎,Epstein-Barr病毒,parvo-B19和HIV感染相关,然而仅有不足1%的感染患者发生血管炎,提示宿主的特征决定了疾病的表达.

   报告两例患亚急性心内膜炎的病人,C-ANCA均阳性,一例病人经抗生素治疗降低了C-ANCA的效价,另一例病人经抗生素和外科治疗使C-ANCA消失,但某些人认为,将持续感染作为血管炎的刺激剂的理论是站不住脚的:

   ①直到今天,气道活检标本的组织病理学研究(包括微生物的特殊染色和细菌,抗酸杆菌,真菌,支原体和呼吸道病毒的培养)都没有能够证实致病微生物的存在.

   ②在乙型肝炎,丙型肝炎相关血管炎的病人中,应用免疫抑制治疗后,病情虽有显著改善,而他们携带的病毒却明显增加.

   近年来,发现韦格纳肉芽肿病与两种特殊的微生物相关:微小病毒(parvovirus)B19和金黄色葡萄球菌,Stegeman发现鼻腔金黄色葡萄球菌的长期带菌与疾病的复发相关,金黄色葡萄球菌携带者复发率为无携带者的8倍,应用TMP/SMX后可降低缓解期病人上气道和鼻腔的复发,葡萄球菌产生的超抗原(SAg)可能是WG的一个重要的触发因子,SAg既可激发自身反应T细胞,也可激活自身反应性B细胞,参与血管炎的病理生理,Finkel在1例WG病人中,发现抗-B19,IgM反应持续近4年,应用巢式PCR证实为病毒血症,静脉注射免疫球蛋白,病人症状显著改善.

   肉芽肿形成机制 在其他疾病中,肉芽肿通常是由致敏的CD4 T细胞(可产生Thl细胞因子)介导的,在WG中也出现相似的炎症,有一种假说认为,组织损伤和血管炎是否由畸变(不正常)的Thl免疫反应介导的,有几项研究支持这个假说:在WG和相关的血管炎中,细胞因子的产生有定性,定量的异常,在WG病人中,血清IL-1,IL-2,IL-6和TNF-α水平升高,循环单核细胞TNF-α的产生增加,应用反转录聚合酶联反应(RT-PCR),原位杂交和免疫组化技术发现病人肾小球IL-1和TNF-α的产生增加,最近Ludviksson通过研究活动期WG病人的外周血淋巴细胞,发现与正常人相比,患者CD4 T细胞产生的IFN-γ水平高10～20倍,TNF-α的产生也有显著增加,相反,Th2细胞因子(IL-4,IL-5或IL-10)的水平无显著差异, Ludviksson还观察到无论是活动期,还是缓解期,病人单核细胞IL-12的产生均增加,而IL-12为T细胞向Th1细胞(可产生IFN-γ)的基本诱导剂.

   综上,当WG病人暴露于环境刺激(如感染)和(或)自体抗原诱导的过度巨噬细胞IL-12反应,引起Th1细胞因子(TNF-α,IFN-γ)产生增加,TNF-α,IFN-γ,可启动并维持肉芽肿性血管病变,此过程可被ANCA影响,ANCA可促进中性粒细胞,内皮细胞和单核细胞的激活.