苯丙酮尿症病因

[发病机制]

苯丙氨酸(phenylalanine,PA)是人体必需的氨基酸之一,正常小儿每日需要的摄人量约为200-500mg,其中1／3供合成蛋白,2／3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)的作用转化为酪氨酸,以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等.苯丙氨酸

转化为酪氨酸的过程中,除需PAH外,还必须有四氢生物蝶呤(tetrabiopterin,B11)作为辅酶参与.人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(GTP),经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6-PTS)和二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)等一系列酶的催化而合成.PAH、GTP-CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11,4p15.1-p16.1;而对6-PTS编码基因的研究尚在进行中.上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷,致使苯丙氨酸发生异常累积.

注:PAH:苯丙氨酸羟化酶,BH4:四氢生物蝶呤(tetrabioptehn,),BH2:二氢生物蝶呤,GTP- CH:鸟苷三磷酸环化水合酶,6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶,DHPR:二氢生物蝶呤还原酶

本病分为典型型和BH4缺乏型两类:①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH,不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸,因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高,同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸,并从尿中排出.由于酪氨酸生成减少,致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足,而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损.②B1人缺乏型是由于GTP-CH、6-PTS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致,BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶,BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸,而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺,色氨酸不能转变成5-羟色胺,多巴胺、5-羟色胺均为重要的神经递质,其缺乏可加重神经系统的损害,故BH4缺乏型PKU的临床症状更重,治疗亦不易.

本病绝大多数为典型PKU,约1%左右为BH4缺乏型,其中约半数系6-PTS缺乏所致.