慢性淋巴细胞白血病病因

   (一)发病原因CLL病因不详,目前尚无证据说明反转录病毒,电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关:遗传性(种族和家族性)及性别.

遗传因素(30%):

有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,直系亲属发病率较一般人群高3倍,CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加.

染色体异常(50%):

约50%的CLL患者具有染色体异常,常累及12或4号染色体,-8,i(7),i(2p),t(13;21), 18,6q-,14q-,-X等异常均有报道,染色体异常与病程有关,疾病早期染色体异常占20%左右,晚期病例可达70%,CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten).

(二)发病机制CLL的确切发病机制不明,环境因素与CLL发病无明显相关,已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射,化学致癌物,杀虫剂等均与CLL发病无关,病毒感染如HCV(C型肝炎病毒),EB病毒亦与CLL发病无关,虽然CLL病人中男性明显多于女性,但未发现性激素与CLL发病之间有相关,目前研究集中在CLL发病与遗传因素,染色体,细胞癌基因和抗癌基因改变的关系.

1.遗传因素CLL发病率在白种人和黑种人高,在亚洲黄种人低,其发病率并不因人种的迁居而变化,提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关,此外,相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL,CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍,且多在年轻时发病,也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用,但HLA单一表型与CLL间无明显相关,目前尚未发现与CLL发病的遗传因子,即使单卵双胎子CLL患者,至今未发现有共同的基因异常表现.

2.染色体CLL的细胞遗传学研究较困难,因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生,不易得到分裂象细胞,近年来,通过改进刺激CLL细胞分裂技术,应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率,约50%CLL患者发现有克隆染色体异常,而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型.

(1)13号染色体异常:近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失,缺失部位多在13q12.3和13q14.3,13q12.3部位缺失,其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2),在13q14.3部位缺失,缺失部位可影响到抑癌基因RB-1(视网膜母细胞基因),DBM(与阻止淋巴细胞恶变有关),LEV1,LEV2和LEV5(与CLL发病有关).

(2)12号染色体异常:12号染色体三体型异常在CLL,初期很少检测到,多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态,提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关,12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现.

(3)11号染色体异常:近10%～20%CLL患者有11号染色体移位或缺失,伴有11号染色体异常者临床发病年龄较轻(<55岁),病程常表现为侵袭性,11号染色体异常可累及11q13,目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型),最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间,特别在11q22.3-23.1之间,在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物)和AIM(遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因),这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关,p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用,其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期,便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复,如细胞不能自行修复受损的DNA,则会自行凋亡.

(4)6号染色体异常:包括6号染色体短臂及长臂异常,6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变,6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程,此外,TNF-α(肿瘤坏死因子α),和LY-α(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂,此两种因子与促进CLL细胞增生,抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关.

(5)14号染色体异常:常表现为易位,在CLL患者中少见,在淋巴瘤患者中多见t(11;14)(q13;q32)易位:在CLL中罕见,14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因,而11q13有细胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11;14),常见于外套型非霍奇金淋巴瘤,t(14:18)CLL患者罕见,常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤.

3.特殊基因改变(1)p53基因:p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因,位于17p13.1部位,编码53-kD核酸磷酸蛋白,其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因,17号染色体短臂缺失仅见于10%～15%的CLL患者,此外,还有10%～15% CLL患者有p53基因突变,伴有p53基因突变患者多为进展型,具有白血病细胞高增生率,生存期短,对一线治疗药物抵抗的临床特点,见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病,提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变.

(2)多剂耐药基因(MDR):约40%CLL患者MDR-1基因表达增高,MDR-1位于7q21.1,编码170kD跨膜部糖蛋白,在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加,此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加,MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因.

(3)bcl-2:bcl-2基因位于染色体18q21,大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加,约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位,但除基因重排外,CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关,可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用,使CLL细胞抵抗凋亡.

4.细胞因子CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力,如TNF-α,TGF-β(转移生长因子β),IL-7(白介素-7),IL-5,IL-2等,这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用,同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用,因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关.

细胞动力学研究显示,CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少,提示大多数白细胞处于休止期,(G0期)而不增殖,同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2,及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡,致细胞凋亡受阻,符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象,构成CLL的主要病理基础.