类风湿性关节炎病因

一、发病原因

病因尚未完全明确.类风湿性关节炎是一个与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病.

一)细菌因素 实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖(peptidoglycan)可能为RA发病的一个持续的刺激原,A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原,刺激机体产生抗体,发生免疫病理损伤而致病.支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似,但不产生人的RA所特有的类风湿因子(RF).在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质,提示细菌可能与RA的起病有关,但缺乏直接证据.

二)病毒因素 RA与病毒,特别是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一.研究表明,EB病毒感染所致的关节炎与RA不同,RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性.在RA病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗EB病毒mdash;胞膜抗原抗体,但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体.

三)遗传因素 本病在某些家族中发病率较 高,在人群调查中,发现人类白细胞抗原(HLA)-DR4与RF阳性患者有关.HLA研究发现DW4与RA的发病有关,患者中70%HLA-DW4阳性,患者具有该点的易感基因,因此遗传可能在发病中起重要作用.

四)性激素 研究表明RA发病率男女之比为1∶2～4,妊娠期病情减轻,服避孕药的女性发病减少.动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高,雄性发病率低,雄鼠经阉割或用beta;-雌二醇处理后,其发生关节炎的情况与雌鼠一样,说明性激素在RA发病中起一定作用.

寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等,常为本病的诱发因素,但多数患者前常无明显诱因可查.

二)发病机制

发病机理尚未完全明确,认为RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认.具有HLA-DR4和DW4型抗原者,对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性,当侵袭机体时,改变了HLA的抗原决定簇,使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子.由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性,当外界刺激因子被巨噬细胞识别时,便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放,因而产生免疫反应.

细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)的结果,导致免疫复合物形成,并沉积在滑膜组织上,同时激活补体,产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子).局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子a、和白三烯B4,能刺激我形核白细胞移行进入滑膜.局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位,能吞噬免疫复合物及释放溶酶体,包括中性蛋白酶和胶原酶,破坏胶原弹力纤维,使滑膜表面及关节软骨受损.RF还可见于浸润滑膜的闪细胞,增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内,同时也能见到IgG-RF复合物,故即使感染因素不存在,仍能不断产生RF,使病变反应发作成为慢性炎症.

滑膜的特征是存在若干由活性淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞所分泌的产物,这些细胞活性物质包括多种因子:T淋巴细胞分泌出如白介素Ⅱ(IL-2)、IL-6、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子a、变异生长因子beta;:来源于激活巨噬细胞的因子包括IL-1、肿瘤坏死因子a、IL-6、GM-CSF、巨噬细胞CSF,血小板衍生的生长因子:由滑膜中其它细胞(成纤维细胞和内长细胞)所分泌的活性物质包括IL-1、IL-6、GM-CSF和巨噬细胞CSF.这些细胞活性物质能说明类风湿性滑膜炎的许多特性,包括滑膜组织的炎症、滑膜的增生、软骨和骨的损害,以及RA的全身.细胞活性物质IL-1和肿瘤坏死因子,能激活原位软骨细胞,产生胶原酶和蛋白分解酶破坏局部软骨.

包括IgG、IgA、IgM,在全身病变的发生上起重要作用,其中IgG-RF本身兼有抗原和抗体两种结合部位,可以自身形成双体或多体.含IgG的免疫复合物沉积于滑膜组织中,刺激滑膜产生IgM0、IgA型RA.IgG-RF又可和含有IgG的免疫复合物结合、其激活补体能力较单纯含IgG的免疫复合物更大.

关节病变

滑膜的改变:关节病变由滑膜开始,滑膜充血、水肿.以靠近软骨边缘的滑膜最为明显.在滑膜表面有纤维蛋白渗出物覆盖.滑膜有淋巴细胞、浆细胞及少量多核粒细胞浸润.在滑膜下层浸润的细胞,形成ldquo;淋巴样小结rdquo;,有些在小血管周围聚集.滑膜表层细胞增生呈栅栏状,表面绒毛增生.在晚期大部分浸润细胞为浆细胞,关节腔内有渗出液.

肉芽肿形成:在急性炎症消退后,渗出波逐步吸收.在细胞浸润处毛细血管周围成纤维细胞增生明显.滑膜细胞成柱状,呈栅栏状排列,滑膜明显增厚呈绒毛状.滑膜内血管增生,滑膜内血管增多,即成肉芽肿,并与软骨粘连,向软骨内侵入.血管内膜细胞中有溶酶体空泡形成;血管周围有浆细胞围绕,滑膜内并可见ldquo;类风湿细胞rdquo;聚集.

关节软骨及软骨下骨的改变:由于由滑膜出现的肉芽组织血管导向软骨内覆盖侵入,逐渐向软骨中心部位蔓延,阻断了软骨由滑液中吸收营养,软骨逐步被吸收.同时由于溶酶体内的蛋白降解酶、胶原酶的释放,使软骨基质破坏、溶解,导致关节软骨广泛破坏,关节间隙变窄,关节面粗糙不平,血管翳机化后形成粘连,纤维组织增生,关节腔内形成广泛粘连,而使关节功能明显受限,形成纤维性强直.待关节软骨面大部吸收后,软骨下骨大面积破骨与成长反应同时发生,在骨端间形成新骨,而致关节骨性强直.

由于关节内长期反复积液,致关节囊及其周围韧带受到牵拉而延长松弛.再加上关节面和骨端的破坏,使关节间隙变窄,使关节韧带更为松弛.由于关节炎症及软骨面破坏,病人因疼痛常处于强迫体位.关节周围的肌肉发生保护性痉挛.关节周围的肌肉、肌腱、韧带和筋膜也受到病变侵犯而粘连,甚至断裂,最后导致关节脱位或畸形位骨性强直.

关节外表现

类风湿性皮下结节:类风湿性皮下结节是诊断类风湿的可靠证据,结节是肉芽肿改变,其中心坏死区含有IgG和RF免疫复合物.周围为纤维细胞、淋巴细胞及单核细胞所包围,最后变为致密的结缔组织.

肌腱及腱鞘、滑囊炎症:肌腱及腱鞘炎在手足中常见,肌腱和鞘膜有淋巴细胞、单核细胞、浆细胞浸润.严重者可触及腱上的结节,肌腱可断裂及粘连,是导致周围关节畸形的原因.滑囊炎以跟腱滑囊炎多见,在肌腱附着处常形成局限性滑膜炎,甚至可引起局部骨质增生或缺损.滑囊炎也可能发生在腘窝部位,形成腘窝囊肿.