躁狂抑郁症病因

遗传因素(25%):

遗传因素对于本症的发生起重要作用,其证据是:

⑴情感性障碍患者的一级亲属(父母、同胞手足及子女)终身患病几率是12%～15%,远高于一般人群(1%～2%).

⑵情感性障碍者的单卵双生子(MZ)的同病率为67%(46对),双卵双生子(DZ)同病率为14%(276对).另有12对分别抚养的.MZ其同病率高达65%.寄子研究也证明遗传因素的影响明显高于环境影响.但就目前资料来看,情感性障碍与遗传有关,但无足够证据说明其是一种遗传性疾病.

心理社会因素(25%):

重大负性生活事件,即不愉快、有“丧失感”、令人沮丧的生活事件,不仅与神经症性抑郁和心因性抑郁有关,而且可以成为“内源性”情感躁狂抑郁症障碍的发病诱因或促因.例如Paykel指出:在既往6个月内有重大生活事件者,抑郁症发病危险增高6倍,自杀的危险性增高7倍.而且生活事件的严重程度与发病时间有关,在经受严重威胁个人安全生活事件的一年内,发生抑郁症的几率较常人为高.

至于认为情感性障碍的先天素质是受到童年期的某种特殊遭遇或经历的影响或改变,并无足够的证据;现在看来,此因果关系尚难定论.至于童年期与双亲关系与本症发病有何关系,也难以肯定.

神经生化因素(20%):

⑴单胺类神经介质:对情感性障碍的单胺类神经介质的研究,主要是围绕去甲肾上腺素(NE)及5一HT进行的.

①NE:有较多报道提出:双相抑郁症病人尿中NE代谢产物MHPG排泄量在抑郁时减低,而躁狂时升高.经抗抑郁药治疗缓解的病人尿MHPG量回升.单相抑郁症病人尿MHPG排泄量差别很大,其中明显降低者,可能一部分最终属于双相障碍,尽管到目前为止尚无躁狂发作.

②5一HT:抑郁症5一HT功能不足表现在脑脊液(CSF)中5一HT代谢产物5一HI躁狂抑郁症AA水平减低的报道较多.CSF中5一HT的水平与自杀、自杀企图及攻击行为呈负相关.近年来季节性抑郁症引起人们的重视.冬季抑郁症发作伴随CSF中5一HT、5一HTAA的减低.受体研究发现:抗抑郁药与5一HT2受体关系密切.长期用抗抑郁药可使突触后5一HT2:受体数下降.同时还发现抑郁症病人血小板5一HT摄取功能受点的密度下降.

情感性障碍因素(20%):

⑴内分泌病因说:由于某些内分泌疾病之后可出现抑郁或躁狂症状如库欣(Cushing)病、艾迪生病及甲亢等,而抑郁症病人可以有某些内分泌的异常,月经前、绝经期及分娩后的抑郁症可能与内分泌变化有关;因此有人提出情感性障碍的内分泌病因说.但大量的研究不能证实此假说.关于其他躯体疾病,也只能作为本症发生的诱因或促因.

⑵水与电解质的异常:有人报道:躁狂症或抑郁症均有细胞内钠增多,有人称红细胞内的钠、钾、ATP酶发生变化.但这些发现均不能阐明本病的病因.

⑶电生理学研究:虽有异常发现,如抑郁症睡眠脑电图可有总睡眠减少、觉醒次数多、眼陕动睡眠(REM)潜伏期缩短、非REM睡眠第一期增加及三、四期减少等等,但尚不能作为病因学说.

4)脑血流研究:结果颇不一致,PET研究进行的例数过少,且均无肯定的结果.

⑸生物节律变化:研究表明,情感性障碍的很多生理功能(如体温、睡眠及皮质醇等内分泌)有生物昼夜节律变化,但其意义尚有待探讨.

发病机制

生物化学

(1)生物胺:生物胺与情感障碍的关系是迄今为止研究最多了解较深的领域之一不少研究报道情感障碍患者存在生物胺水平或生物胺神经通路功能和结构的异常其中去甲肾上腺素(NE)和五羟色胺(5-HT)被认为相关性最大.表2列举了抑郁症患者的神经递质及其代谢产物的变化.

另外,活体试验中发现几乎所有的抗抑郁药以及有效的躯体治疗(如电抽搐治疗)在长期应用时,都会降低突触后膜肾上腺素能和5-HT2受体敏感性.表3列举了这方面的研究成果这种长期治疗所带来的变化与抗抑郁药的起效时间恰恰相符

(2)氨基酸、肽类:γ-氨基丁酸(GABA)以及神经活性肽类如血管加压素(vasopressin)和内源性阿片样物质在情感障碍发病中也有一定作用.对GABA受体与情感障碍发病之关系的推想,主要来自一些治疗躁狂症或双相情感障碍有效的抗癫痫药物的应用如丙戊酸钠、卡马西平等有研究显示抑郁症病人脑脊液和血浆中GABA含量下降.而三环抗抑郁药、MAOISSRIS以及ECT均可提高GABAβ受体数目.中枢谷氨酸系统中主要的兴奋性氨基酸与GABA功能具有相互制约作用谷氨酸的受体可以分两大类一类与离子通道相耦联,可能与癫痫的发病有一定关系,另一类与G蛋白耦联为代谢性谷氨酸受体(mGluR).代谢型谷氨酸受体分为5个亚型.其中mGluR2与抑郁症的发病可能具有一定关联而mGluR2受体抗剂可能成为新一代有希望的抗抑郁药物.

(3)第二信使系统:Rolipram是磷酸二酯酶的选择性抑制剂,在临床试验中显示有抗抑郁作用.据此认为cAMP第二信使系统功能的高低与情感障碍的发病有关.抑郁症病人存在cAMP功能的低下.当磷酸二酯酶被抑制后cAMP灭活过程受阻,使其功能增强进而起到抗抑郁作用.

与G蛋白耦联的第二信使除cAMP外,还有磷酸肌醇(IP)系统受体与兴奋性配基结合后激活兴奋性G蛋白(Gi)Gi激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PLC)后者作用于细胞膜磷脂双层内侧的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)生成甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3).IP3释放内织网中贮存的Ca2+.而Ca2+与DAG共同作用,激活蛋白激酶C(PKC)PKC可激活许多胞质蛋白酶,进而引发各种生物学过程包括基因转录过程.IP3在功能完成后需要由肌醇一磷酸酶水解重新释放出自由肌醇,再与DAG合成为IP完成整个循环.而Li+离子是肌醇一磷酸酶的抑制剂.治疗浓度的Li+由于抑制了肌醇一磷酸酶,阻断了磷酸肌醇循环导致IP第二信使功能改变,进而达到治疗躁狂发作的目的.因而有学者推测,情感障碍的发病可能与IP第二信使功能异常有关.

神经内分泌

下丘脑是神经内分泌功能调节中枢而下丘脑本身也受到来自不同神经递质系统的调节,如单胺类神经递质.因此情感障碍患者所出现的神经内分泌功能异常可能主要地反映了单胺类神经递质系统功能的异常.就如传统抗精神病药物,能阻断结节-漏斗多巴胺的功能,致使患者的催乳素水平升高一样.理论上讲某种特定的神经内分泌功能改变,有可能是情感障碍的病因更可能是基础脑功能异常的一种表现.

(1)下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴:

①可的松浓度:

A.可的松分泌的调节过程如下:

B.在抑郁症病人中可以发现的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常包括:

(2)下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴:HPT轴的功能特点与HPA轴类似.下丘脑分泌的甲状腺刺激素释放激素(TRH)经垂体门脉系统到达垂体后叶,刺激含有甲状腺刺激素(TSH)的内分泌细胞释放TSHTSH经体循环到达甲状腺导致甲状腺素(T4)和3,5,3-三碘甲状腺原胺酸(T3)的释放T4在甲状腺之外也可被转化为T3而T4和T3对TRH和TSH的释放又形成负反馈调节,达到生理平衡.

(3)其他激素分泌的改变:生长激素(GH)的分泌存在昼夜节律于慢眼动睡眠期达到高峰.抑郁症病人这种峰值变平坦.可乐定所导致的GH分泌增加在抑郁症病人也变得迟钝.

抑郁症还可伴有其他激素分泌节律的改变如退黑激素分泌下降,给予色氨酸不能促进催乳素的分泌,尿促性素和黄体生成激素分泌下降,而在男性则会出现睾丸素水平的下降.

神经免疫学

最近数十年的研究发现,人体免疫系统与中枢神经系统具有双向调节作用而在其中起桥梁作用的是内分泌系统.由于内分泌神经系统活动乃至免疫功能的影响因素颇多,因此在了解它们与情感障碍的关系时需要注意到以下两点:首先免疫功能与内分泌功能之间存在密切的相互调节因此影响内分泌功能的精神障碍或生活事件均可能对免疫功能造成影响.这在治疗躯体疾病尤其是感染肿瘤伴发的情感障碍的时候必须充分考虑到.再者,由于免疫功能对神经内分泌系统功能存在反向调节,因此免疫调质如细胞因子和免疫学过程可能会影响到神经系统和内分泌系统功能,进而在精神障碍的病理生理学过程中起重要作用.概括来说,情感障碍伴随的免疫功能改变既可能是果进而影响患者的生理功能,也可能是因,由此导致情感障碍的形成或迁延.

有关应激事件对免疫系统的影响开始最早.应激事件对免疫系统的影响可以是兴奋性的也可以是抑制性的取决于事件的持续时间.在丧亲者免疫功能变化的研究中发现丧亲者的抑郁程度与其免疫功能变化密切相关对抑郁症的早期研究发现其细胞免疫反应下降但此后的研究结果各不相同但严重抑郁、年长男性病人的免疫功能改变较为突出.

情绪障碍和应激事件可以影响免疫功能,而免疫功能的改变也可能成为情感障碍的原因.最初的证据来自各种细胞因子水平升高状态中所出现的行为症状包括抑郁情绪这些表现被称为患病行为(sicknessbehavior)它是由于趋炎细胞因子的应用所造成的,这些因子包括白细胞介素(IL)2和3肿瘤坏死因子、干扰素-α/β等.其症状有衰弱疲乏、倦怠快感缺失、贪睡、厌食、社交孤立痛觉过敏以及注意力不集中等.在重性抑郁症也发现有血清趋炎细胞因子水平的升高,包括IL-6和快反应蛋白(如触珠蛋白、C-反应蛋白α1-酸性糖蛋白).这种快反应过程可能导致L-色氨酸含量下降致使脑中5-HT水平下降.另外IL-l可通过直接抑制糖皮质激素受体表达及其功能而阻断糖皮质激素对效应组织的作用因而通过损害其负反馈调节功能而致使HPA轴功能亢进.

睡眠与脑电

生理异常入睡困难、早醒时睡时醒或睡眠过度是抑郁症的常见症状.而躁狂时则常出现睡眠要求减少.因此,情感障碍与睡眠以及睡眠脑电变化的关系很早就受到研究者的重视主要发现有:睡眠出现延迟快眼动(REM)睡眠潜伏期(从入睡到REM睡眠开始的时间)缩短首次REM睡眠时程延长δ波睡眠异常等.脑电图研究则发现抑郁症病人存在P300和N400潜伏期延长全睡眠剥夺或REM睡眠疗法对抑郁症具有短期的良好疗效,这也说明睡眠节律改变在情感障碍发病中具有重要意义.

由于抗癫痫药物治疗双相障碍有效,使人们认识到脑电生理活动与情绪活动之间存在密切的关系.有一种“点火”学说认为反复给神经元施加阈下刺激最终会导致动作电位.因此,情感障碍病人可能存在大脑颞叶皮质的反复“点火”状态导致神经活动的不稳定,这可能与双相情感障碍有关而抗癫痫药如丙戊酸钠、卡马西平就是由于阻断了这种反复的阈下电刺激起到情绪稳定作用.

脑影像学

研究有关情感障碍的脑影像学研究尚无一致的可重复的结论性研究成果现有的研究有以下发现:①部分双相Ⅰ型病人尤其是男性存在脑室扩大;②重性抑郁症患者的脑室扩大不如双相Ⅰ型病人显著但具有精神病性症状的抑郁症病人的脑室扩大较明显;③磁共振成像(MRI)研究也发现重性抑郁病人尾状核体积缩小额叶萎缩;④抑郁症病人海马T1松弛时间异常;⑤双相Ⅰ型病人发现有深层白质损害;⑥采用单光子发射成像(SPECT)或正电子发射成像(PET),部分抑郁症患者大脑皮质,尤其是额叶皮质血流量减少;⑦采用磁共振光谱(MRS)技术发现,双相Ⅰ型病人存在细胞膜磷脂代谢的异常这与双相情感障碍发病的第二信使学说以及Li+离子的作用位点相吻合.动物试验中也发现了Li+离子对磷脂代谢的影响.

遗传学研究

迄今为止的遗传学研究肯定地发现在情感障碍的发病中遗传学因素具有重要作用,但遗传学影响的作用方式则十分复杂只用遗传学一种因素解释情感障碍的发生是行不通的心理社会因素不但在情感障碍发病中起重要作用在某些病人可能起决定作用,直接导致障碍的发生.另一方面,遗传因素对双相障碍的影响较抑郁症为强.

心理社会

因素采用单一遗传因素显然无法满意地解释情感障碍尤其是抑郁症的病因即使遗传因素在其发病中起重要作用,环境因素的诱发,乃至致病作用依然不容忽视.一般认为,遗传因素在情感障碍发生中可能导致一种易感素质例如某种神经递质系统或其他生理功能的不稳定.而具有这种易感素质的人在一定的环境因素的促发下发病易感素质并非全或无的存在,而是呈现一种过渡状态.较为易感的人在较轻的环境因素影响下即可能发病;而较不易感的人在较重大的环境因素影响仍可能发病.当然,易感素质并不一定完全来自遗传,早年生活经历如童年丧亲经历的影响也是不可忽视的.比较安全的假设是,遗传因素对双相障碍影响较大,而环境因素对抑郁症的发生作用更重要.