甲状腺相关眼病治疗

甲状腺相关眼病发病机制不明,目前还不知道患者的眼病是朝着自愈的方向发展或最终演变成严重眼病.因此在决定该病治疗类型和顺序时应考虑患者甲状腺功能状况、全身健康情况、心理因素、眼部体征的多少、严重程度、是否稳定等.所以最佳治疗措施由很多变量决定的,选择时较困难,可供选择的治疗方法也很多.经多年对甲状腺相关眼病治疗的临床研究和经验积累,对甲状腺相关眼病治疗原则基本上达成一定的共识,但未形成定论.

1.眼科治疗原则

(1)观察:甲状腺相关眼病患者的症状和体征较轻,分级属Ⅰ～Ⅱ级,病程不是很长,眼球运动不受限,视功能正常,属非浸润性眼病.在国内大部分这类病人属观察对象,一般全身不用糖皮质激素治疗、眼眶放射和手术矫正外观.若有眼部不适,可点用眼药水,如患者有甲亢需要请内科医生控制甲亢,甲状腺功能正常后,部分患者眼部症状和体征可能缓解或消失.在观察过程中,有的患者眼部症状和体征可稳定较长时期,有的患者眼部症状和体征改善或自愈；其余患者眼部症状和体征可加重恶化.

(2)药物或放射治疗:患者就诊时眼睑、结膜充血水肿,眼球突出、活动受限,属浸润性眼病,患者病程少于1年.对这些患者首先采用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗,部分患者可收到较好的疗效.效果不好的患者,应采用眼眶局部放射治疗.一般情况下不使用手术治疗,以药物和局部放射为主.

(3)手术加糖皮质激素治疗:对有暴露性角膜炎、角膜溃疡和前房积脓的患者,以及压迫性视神经病变引起视力急剧下降的患者,即甲状腺相关眼病的急症,应抓紧时间积极治疗.角膜溃疡不能用糖皮质激素治疗,糖皮质激素治疗压迫性视神经病变显效较慢.以上两种病例多采用眼眶减压术,角膜溃疡患者眼眶尽量减压,使眼球后退,让眼睑闭合；若不能闭合者,要作睑缘缝合术.压迫性视神经病变患者眼眶减压尽量靠近眶尖.炎症明显的病例,同时全身给予糖皮质激素,角膜溃疡已被眼睑遮盖,这时糖皮质激素不但不会加重角膜溃疡,反而在溃疡愈合时减轻瘢痕形成.很多角膜溃疡病例用减压加激素治疗后患者都恢复了一定的视力.压迫性视神经病变患者眼眶减压加激素治疗,视神经水肿消退快,视力恢复快(图24).

(4)手术治疗:慢性甲状腺相关眼病的患者,眼部病变以纤维增生为主,病变比较稳定,药物和放射治疗基本不起作用.这时应以手术为主,主要包括眼睑、眼外肌矫正术和眼眶减压术.

(5)治疗注意事项:治疗前特别是手术前一定要让病人充分了解甲状腺相关眼病的发病机制不清,任何治疗都不能阻断病变的进程,消除病因.治疗后好转的病变可能复发,须再治疗或再手术,同时告诉病人潜在的并发症.对眼球突出、斜视和眼睑退缩需要矫形的患者尤其要谨慎,部分患者情绪激动或不稳定,对自己的外观特别注重,对手术的期望值很高,对他们反复说明也许经几次手术也不一定能达到他们的要求.

2.眼科药物治疗

(1)眼睑及眶周软组织肿胀治疗:通过病人睡眠时的体位,仰卧将床头抬高,以减轻眼睑及眶周软组织肿胀,或服利尿剂如利尿酸钠(sodium ethacrynate)25mg,2次/d,减轻以上组织肿胀,但也有人认为以上方法对治疗无益.

(2)眼液、眼膏的应用:患者有异物感,眼部不适或伴眼部充血,角膜上皮脱落,荧光素染色阳性者,白天可用抗菌消炎眼液,0.4%阿米卡星或0.1%利福平等眼液3次/d,睡前用0.5%红霉素眼膏或0.3%氧氟沙星眼膏,特别是有眼干、眼睑闭合不全者必须使用.此外还可用人工泪液替代眼液,目前可用者有泪然、潇莱威、爱丽等.根据患者对以上药物治疗效果的反应,选用其中一种,以减轻症状.畏光者可配戴太阳镜.

眼睑退缩可能由于交感神经受刺激兴奋、Müller肌或提上睑肌纤维化等原因引起,对向上注视测得眼压比原位测量结果无明显增加,或病程较短者可能与前者因素有关,局部可用α-肾上腺素能阻滞药,此类口服药物有利血平、普萘洛尔(β受体阻滞药)、苯二甲胍、胍乙啶、莫西赛利(百里胺)等.但对甲状腺相关眼病患者一般使用的滴眼剂,发现5%硫酸胍乙啶眼液(guanethidine sulfate drops),3次/d,可使眼睑退缩减轻或消失.一旦眼睑位置恢复,即可减药,1次/d.用胍乙啶眼液后可使上睑垂下1.5mm,但大多数患者停药后眼睑退缩又恢复原来程度.本药可引起瞳孔缩小和结膜充血、不适和烧灼感,药物浓度达10%者可发生浅层点状角膜炎,将浓度降低至2%,2次/d则无此并发症.若全身用肾上腺素能阻滞药对心血管或呼吸道有影响者避免眼局部用药.

(3)肉毒杆菌毒素:有人报道用肉毒杆菌毒素A(botulinum toxin A,BTA)治疗上睑退缩.用27号注射器,25mm长针头在眶顶下注射,根据上睑退缩的程度选用药量,上睑退缩0～2mm,注射2.5U(0.1ml)；退缩2.5～3mm,注射5U(0.2ml)；退缩≥3.5mm,注射7.5U(0.3ml).双侧患者相隔1周注射,注射后第1,6,12和20周复查.上睑退缩好转平均为8.1周,亦有报道注射后4～6个月上睑退缩与注射前相同.

(4)糖皮质激素治疗:糖皮质激素(以下简称激素)治疗甲状腺相关眼病的机制不完全清楚,但激素抗炎的免疫调节作用是最重要的.此外激素还可减少眼眶成纤维细胞产生的黏多糖.

Char提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者:

第1类:急性炎症疾病,初诊时眼球突出迅速,眶周水肿和眼外肌麻痹,无甲状腺疾病,CT扫描证实肌腹扩大.每天口服泼尼松80mg,72h内症状几乎完全消退.另有患者每天口服100mg,10天症状完全消退.在我国口服泼尼松每天酌量减少为60～80mg/d.

第2类:视神经病变,视力轻度丧失(视力≥20/80)者,激素治疗2～37天视力改善.也有减少药量后视力又下降者.激素对大多数视神经病变无永久性作用,最终需用放射治疗.放射治疗加激素或放射治疗联合眶内减压术.

第3类:短期(＜6个月)严重的眼病伴显著的炎性软组织肿胀.

第4类:有少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后,还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗,以保持疗效或防止疾病复发或恶化.严重眼部体征患者伴全身甲状腺功能亢进用131I治疗期间或治疗后需用激素者.

第5类:所有准备作眼眶减压术前或术后要使用全身激素治疗.

总之,全身激素治疗适用于病程短、伴显著眼部软组织炎症者效果较好.慢性病程1年以上,无或轻度炎症,斜视或眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗.

①口服泼尼松:大多数作者认为每天大剂量40～80mg,连服4周,然后逐渐减量,平均疗程3个月.多数患者药量减至每天30mg,病情又恶化,少数患者每天口服100mg才能显效,共服10天,骤然停药.也有虽每天口服100mg而无明显效果者.由于长期口服激素,常发生各种副作用,治疗过程必须注意观察激素治疗的并发症,需定期眼部检查,包括视力、晶状体和眼压及全身血压和血糖等.全身应用激素期间,出现激素治疗的并发症者,应及时减量,适时停药,停药后病情加重者,考虑改用免疫调节药,或用放射治疗、眼眶减压等手术治疗.

②甲泼尼龙(methylprenisolone):又称甲强龙,冲击疗法可用于治疗严重的甲状腺功能紊乱患者的视神经病变.甲泼尼龙1g,每天静脉滴注1次,连续滴注3天.经过此法治疗的5例患者,视力均获得明显改善.但大剂量用药也可能引起副作用,应予注意.有人比较甲泼尼龙冲击治疗与口服泼尼松治疗轻度或中度甲状腺相关眼病的疗效,发现用作首选治疗甲状腺相关眼病有复视、突眼和软组织炎症的患者,治疗效果两组相等.但甲强龙治疗组以后需作其他治疗(放射治疗或眼眶减压)者的视力改善优于口服泼尼松组.

③地塞米松局部球后注射:曾有使用地塞米松局部球后注射,每次5mg,每天或隔天1次,注射次数根据患者经注射后的反应及耐受力而定,注射后软组织肿胀一般有所减轻.现一般不采此法治疗甲状腺相关眼病,其原因有三:A.球后穿刺可引起眶内组织的损伤.B.患者本来眶压较高,注射后眶压更高.C.甲状腺相关眼病是全身而不仅仅是眼眶的免疫病.

(5)免疫抑制剂治疗:甲状腺相关眼病首选糖皮质激素治疗,若患者对糖皮质激素治疗无反应,或不能耐受皮质激素,因减量或因停药眼病复发者,此时用免疫抑制剂治疗.用以治疗的免疫抑制剂有甲氨蝶呤(meth-otrexate MTX),硫唑嘌呤(azathioprine),环磷酰胺(cyclophosphamide)或环胞菌素A(cyclosporine A).

甲氨蝶呤是一种抗叶酸抗代谢、具有较好耐受性的免疫抑制剂,可使激活的增殖细胞的DNA、RNA及蛋白合成受阻.1948年以来主要用于小儿淋巴细胞性白血病的维持治疗.1965年首次用于治疗眼部非感染性炎症.可用以治疗眼眶非感染性炎症疾病,其中最常见的是甲状腺相关眼眶病,还有其他全身免疫病如结节病、各种血管炎包括魏氏肉芽肿等.开始量口服7.5mg/周,1周后每周增加2.5～5.0mg,每月增至最大量为25mg/周.本药亦可肌内注射或静脉滴注.每天口服叶酸1mg,治疗4个月时观察疗效,若治疗4个月无效应停药,治疗有效应继续用药,临床症状好转后6～12个月减量或停药.经观察临床有效率为64%,无反应者7%.治疗前需测血压,查白细胞、血清转氨酶、肾功能、尿氮和肌酐酸.用药2～4周后复查,有异常者需停药.副作用有疲劳、胃肠道功能紊乱、血清转氨酶升高或肾功能受损等.有14%患者因副作用而停药.

(6)雌激素替代治疗:根据甲状腺相关眼病是自身免疫性疾病,发病年龄平均45岁,女性比男性多2～5倍,女性多在绝经期前发病,提示体内雌激素、黄体酮的水平不足,直接或间接影响本病的发生与发展.据此采用戊酸雌二醇(estradial valerate)2mg/d,共11天和戊酸盐雌二醇2mg/d、醋酸甲孕酮(medroxyprogesterone acetat)10mg/d,共10天,治疗后复视消失.停药1个月又出现复视,再给雌可醇2mg/d和炔诺酮(孕激素)(norethisterone)1mg/d,用药1个月后复视消失,停药观察.

(7)眼压升高的药物治疗:甲状腺相关眼病初诊患者应常规测眼压,有上转受限的患者,眼球原位和向上注视15°～20°各测1次,最好用压平眼压计测量.有报道向上注视时非浸润性甲状腺相关眼病(0～1级)4.3%的患者眼压升高,浸润性(2～4级)眼压升高占34%,突眼患者眼压升高(31%～62%)比无突眼患者眼压升高(24.5%～48.9%)比例更大.长期使用较大量激素治疗可使眼压升高.高眼压(至少超过22mmHg)患者(仅眼压升高,视野及眼底视盘正常)可定期观察或局部滴0.5%噻吗咯尔(Timolol)1～2次/d,眼压可有不同程度下降.眼压下降不满意者可改用0.3%贝他根眼液1～2次/d或加用1% 毛果芸香碱(匹罗卡品)液2～3次/d.每1个月或2～3个月随访检查眼压.

甲状腺相关眼病伴原发性开角性青光眼,眼压较高,视力下降,有典型青光眼视野改变,眼底检查视盘的杯盘比＞0.5,甲状腺相关眼病伴原发性开角性青光眼较少见(占0.83%).可应用前述的降眼压药物,眼压较高者加服乙酰唑胺0.25,2～3次/d.有人报道甲状腺相关眼病伴眼压升高,部分患者经眼眶减压术后,获得永久性眼压下降,下直肌退缩术后眼压可显著下降.但放射治疗无降低眼压的作用.