视网膜母细胞瘤治疗

1、治疗

视网膜母细胞瘤作为一发生在儿童的遗传性眼内恶性肿瘤,影响患儿生命、视力、面部外形及心理发育.诊断上涉及眼科、儿科、产科,治疗上涉及眼科、肿瘤科(放疗、化疗)、儿科、麻醉科等.因此在对视网膜母细胞瘤的处理上,一定要强调多学科、多中心的合作.视网膜母细胞瘤的治疗目标首先是挽救生命,其次是保留眼球及部分视力.治疗原则应根据眼部及全身受肿瘤侵犯的情况而定.方法的选择应根据肿瘤的大小和范围,单侧或双侧以及患者的全身情况而定.

常用的治疗方法有手术治疗(包括眼球摘除、眼眶内容摘除)、外部放射治疗、局部治疗(光凝治疗、冷冻治疗、加热治疗、浅层巩膜贴敷放射治疗)及化学治疗等.近10年来国际上对视网膜母细胞瘤治疗的概念逐渐发生了重大改变,主要表现在化学治疗结合多次积极的局部治疗(serial aggressive local therapy,SALT)逐步上升为一线治疗,而外部放射治疗则降为二线治疗,眼球摘除为三线治疗.这一变化被认为是开创了视网膜母细胞瘤治疗的新纪元.一般对于全身情况较好,病变局限的眼内期视网膜母细胞瘤(RE1～4级),无论单眼性或双眼性,可选择局部治疗或化学治疗结合局部治疗;对于病变较大的眼内期视网膜母细胞瘤(RE4～5级),或肿瘤已扩散至眼外者,可选择手术治疗,必要时可联合外部放射治疗和化学疗法.对遗传型视网膜母细胞瘤应避免外部放射治疗.

1.化学治疗 单纯的化学治疗本身并不能完全治愈视网膜母细胞瘤,但常常可使肿瘤体积显著缩小(被称为化学减容术,chemoreduction)、继发性的视网膜脱离复贴、转移减少,从而使局部治疗得以实施.对于遗传型视网膜母细胞瘤,化学治疗还可预防新的肿瘤灶及第2恶性肿瘤(特别是颅内的三侧性视网膜母细胞瘤)的出现.目前已常与局部治疗合并应用,以治疗眼内期视网膜母细胞瘤.常用的药物有长春新碱、依托泊苷、卡铂、环磷酰胺、环孢素A等.常用的方案是VEC方案,即长春新碱、依托泊苷、卡铂联合应用6个疗程,每个疗程2天,疗程间隔3周.由于视网膜母细胞瘤极易出现耐药性,有时可短期加用大剂量的环胞霉素A来加以逆转.在每个疗程开始前1～3天进行全身麻醉下的眼底检查(examination under anesthesia,EUA),记录病情变化,同时可行视网膜的冷冻治疗以增加化学药物在眼内的积聚.一般2～3疗程后肿瘤即明显缩小,这时在EUA的同时开始局部治疗(如光凝治疗、冷冻治疗).6个疗程完成后,每3～6周应进行1次EUA以记录病情变化或局部治疗效果.病情稳定后逐步延长EUA的间隔.这一治疗方案可使约80%的RE1～3级,30%的RE4～5级的视网膜母细胞瘤患者免于外部放射治疗和眼球摘除,但对于播散于玻璃体腔和视网膜下间隙的肿瘤细胞效果较差.

对于眼外期和全身转移期的视网膜母细胞瘤,化学治疗常和手术治疗(包括眼球摘除、眼眶内容摘除)、外部放射治疗联合应用.对有脉络膜、巩膜、筛板转移的病例,化学治疗可防止肿瘤进一步向全身转移.对于全身转移期的视网膜母细胞瘤,可进行联合自体干细胞移植(autologous stem cell rescue,ASCR)的大剂量的化学治疗:首先进行常规剂量的化学治疗,以减少骨髓和血液中可能存在的肿瘤细胞;然后从骨髓或血液中收集造血干细胞冻存;再进行大剂量的化学治疗,最后将冻存的自体干细胞回输以恢复被抑制的造血系统.视网膜母细胞瘤的化学治疗常产生全身性副作用,临床应用时应有儿科和肿瘤科医生配合进行.

2.局部治疗 局部治疗在视网膜母细胞瘤的治疗中显得越来越重要.其效果与肿瘤的厚度密切相关.一般认为2mm为小肿瘤,只需单纯的局部治疗;2～4mm为中等大肿瘤,可单纯用局部治疗,但联合化学治疗更安全;4mm为大肿瘤,局部治疗必须联合化学治疗.常用的局部治疗有以下4种方法:

(1)光凝治疗:光凝治疗系将强光源发出的光经光学系统聚焦在视网膜肿瘤区,借光热(大约75℃)凝结作用截断进入肿瘤的血管,或直接凝结肿瘤组织表面,以促使肿瘤细胞坏死萎缩.主要适用于未侵及视盘、黄斑中心凹、脉络膜及玻璃体的局限性小肿瘤.常用的是532nm间接激光、1064nm连续波长Nd:YAG间接激光、810nm间接激光、810nm二极管经巩膜直接激光.其方法是在肿瘤周围光灼2圈,能量要达到使附近视网膜变白和供应肿瘤的血管闭锁,但不能破坏Bruch膜,以免肿瘤细胞扩散至脉络膜及日后产生脉络膜新生血管.可同时光凝肿瘤表面,但应用大光斑以免肿瘤细胞扩散到玻璃体腔.较大的肿瘤可进行多次光凝,治疗数周后肿瘤可消退成扁平瘢痕.

(2)冷冻治疗:在化学治疗开始前24h进行冷冻治疗可以显著提高玻璃体内化疗药物的浓度.冷冻治疗适用于较小的肿瘤,特别是放射和光凝治疗较困难的赤道部以前的周边部肿瘤.冷冻的温度宜在-110～-90℃,每个冷冻点每次持续冷冻1min,解冻1min,如此循环重复3次.肿瘤包括在冷冻形成的冰球内,解冻时锐利的冰晶可破坏肿瘤结构.有效的治疗一般在2～3周后肿瘤消退,脉络膜萎缩,形成扁平的有色素包围的瘢痕组织.应注意冷冻治疗易并发裂孔性视网膜脱离.

(3)加热治疗:通过激光将肿瘤局部温度提高到45℃左右,可增加卡铂(carboplatin)对视网膜母细胞瘤的杀伤作用.常用与手术显微镜或间接检眼镜相连的二极管红外线激光,光斑直径0.4～2.0mm,能量150～1500mW,持续10～20min.约80%的眼内期视网膜母细胞瘤可获控制.

(4)浅层巩膜贴敷放射疗法:适用于直径10mm肿瘤经其他局部治疗失败的病例.目前主要使用60CO、125I贴敷板,将其缝在与肿瘤相应的巩膜面,放置7天,当释放出3.0～4.0Gy后再手术取除.

3.外放射治疗 视网膜母细胞瘤(尤其是未分化型)对放射治疗敏感,因此放射治疗是该病的有效疗法.但外部放射治疗可显著增加第2恶性肿瘤的发生率,并常引起患者颜面部畸形、干眼症、辐射性白内障、放射性视网膜病变等,目前仅用于有广泛的玻璃体或视网膜下播散者(RE5期)、或其他治疗失败者.常用的是60CO治疗机和电子加速器,通过眼前部或颞侧部照射,总剂量为35～40Gy.

4.手术治疗

(1)眼球摘除术:肿瘤充满眼球,有向视神经、脉络膜转移的危险且无保留有用视力希望(RE4～5期),或合并新生血管性青光眼者以眼球摘除为首选治疗.手术操作应十分轻柔,以防肿瘤细胞进入血循环,切除视神经应尽量长一些,不少于10mm.眼球摘除后可植入活动性义眼.

(2)眼眶内容摘除术:若肿瘤扩散到巩膜或视神经,可行眼眶内容摘除术,术后应联合放射治疗和化学治疗.

5、光动力疗法.

6、免疫疗法.

2、预后

1.生命预后 近200年来,视网膜母细胞瘤的生命预后已有很大改善.1个世纪前病死率为100%,由于诊断和治疗技术的改进,目前在欧美及其他工业国家,本病病死率已下降到5%以下.生命预后与许多因素有关,如肿瘤的大小和部位,诊断和治疗的迟早,治疗措施是否合理等.预后亦与组织学改变有关,一般来说,分化程度好的较分化程度低的预后好;肿瘤限于视网膜者较侵犯脉络膜、视神经或已有眼外扩散者好.死因分析,50%的患者死于肿瘤的眼外转移,50%是由于发生了第2恶性肿瘤.

2.视力预后 单眼患者未受累眼的视力预后是良好的.在患眼摘除或治疗后,另眼应定期检查,多数患儿成年后,健眼视力良好.双眼患者视力预后取决于病变范围及治疗效果.若肿瘤小未侵及视盘或黄斑中心凹附近,治疗后可期望得到较好的视力,若肿瘤侵及视盘附近或黄斑中心凹,即使成功地根治了肿瘤,视力预后亦不佳.