妊娠高血压疾病病因

(一)发病原因随着免疫学和分子生物学等基础医学研究进展,虽对先兆子痫的病理生理改变有一定了解,但其真正病因与发病机制仍不明.根据流行病学调查,先兆子痫的发病与下列因素有关:

1.年龄≤20岁或>35岁的初孕妇.

2.种族差异,如美国非洲裔或西班牙裔多高于白人.

3.家族遗传因素,家族中有高血压病史、孕妇之母有PIH史者,或子痫患者的姐妹、女儿、儿媳等.

4.有原发高血压、肾炎、糖尿病等病史者.

5.营养不良、贫血、低蛋白血症者.

6.体型矮胖,体重指数>0.24者.

7.精神过分紧张或工作强度压力大者.

8.羊水过多、双胎、巨大儿、葡萄胎者.

(二)发病机制1.发病机制(1)免疫学说(immunological theory):妊娠是成功的伴同种移植,妊娠维持有赖于母儿间的免疫平衡.一旦免疫平衡失调,即可引起免疫排斥反应而导致先兆子痫.

①先兆子痫与人类白细胞抗原(HLA)的相关性:有研究发现先兆子痫患者的HLA-DR4抗原频率、母胎HLA-DR4抗原共享率均较正常妊娠者增加,致母体对HLA-D区抗原的免疫反应--即封闭抗体,一种IgG亚类HLA抗体的作用遭破坏,免疫平衡失调,最终导致先兆子痫.

②先兆子痫时细胞免疫的变化:妊娠时Th减少而Ts明显增高,使Th/Ts比值下降以维持正常母-胎免疫关系和保护胎儿免受排斥.重度先兆子痫患者TS减少接近非孕妇水平,同时功能降低,而Th/Ts比值上升.说明先兆子痫时母胎免疫失衡防护反应减弱.

③先兆子痫时免疫复合物(immume complex,IC)变化:先兆子痫时子宫静脉中滋养细胞大量进入母循环,与母抗体形成IC明显增多,并在患者肾脏与胎盘处沉积,IC使胎盘附着处血管受损,致胎盘血流障碍.IC沉积在肾小球基底膜,使其通透性增加,大量蛋白漏出.IC沉积于全身各脏器血管内,激活凝血与纤溶系统而致DIC.

(2)胎盘缺血学说(ischemia of the placenta):正常妊娠时,固定绒毛滋养细胞沿螺旋动脉逆行浸润,逐渐取代血管内皮细胞,并使血管平滑肌弹性层为纤维样物质取代,使血管腔扩大、血流增加,以更好营养胎儿,这一过程称血管重塑(remould of vascular),入侵深度可达子宫肌层的内1/3.先兆子痫时,滋养细胞入侵仅达蜕膜血管,少数血管不发生重塑,这现象称胎盘浅着床(superficial implantation of placenta),导致早期滋养细胞缺氧,影响胎儿发育.

(3)血管调节物质的异常(abnormality of the vasoactive compounds):血浆中有调节血管的调节因子,如血管收缩因子有血管内皮素(endothelin,ET)与血栓素(thromboxane A2,TXA2),共同调节血管收缩.血管舒张因子有一氧化氮(nitric oxide,NO),有前列环素(prostaglandin,PGI2),心钠素(atrial natriuretic peptide,ANP)等.随正常妊娠进展,PGI2与TXA2、维生素E(有抗过氧化物活性)与脂质过氧化物、ET与ANP的比值随之升高.在先兆子痫时,上述比值反而下降.增加的TXA2、过氧化物、ET等加重血管内皮的破坏,诱发血小板凝聚,并对血管收缩因子敏感,血管进一步收缩,血管内皮进一步破坏,导致凝血与纤溶失调.故重度先兆子痫患者多有DIC的亚临床或临床表现.

(4)遗传学说(genetic predisposition):从临床观察可知有先兆子痫家族史的孕妇,其先兆子痫的发生率明显高于无家族史的孕妇.在遗传方式上,目前多认为先兆子痫属单基因隐性遗传.单基因可来自母亲、胎儿,也可由两基因共同作用;但多因素遗传也不能除外.

(5)营养缺乏学说:近年来认为钙缺乏可能与先兆子痫发病有关.妊娠期每天补充2g钙,先兆子痫发病率可从18%下降至4%,其作用可能是补充调节了先兆子痫时肾对钙的吸收障碍.但也有学者观察到即使对轻度先兆子痫补钙2g/d后,仍不能阻止其发展为重度先兆子痫.

2.病理生理 先兆子痫的基本病变是全身小动脉痉挛,导致全身脏器血流不畅,微循环供血不足,组织器官因缺血缺氧而受损,严重时导致各脏器坏死,功能障碍.

(1)胎盘:先兆子痫时胎盘本身无变化.但子宫肌层和蜕膜部位的螺旋小动脉痉挛、粗细不均、管腔变细,呈急性粥样硬化,管径减小导致绒毛间隙血窦缺血、胎盘血窦量明显减少,从而影响胎儿生长发育.临床表现为胎盘功能减退和胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR).若出现螺旋动脉栓塞、蜕膜坏死和胎盘后出血,可导致胎盘早剥和早产.若胎盘多处因缺血出现梗死,则可造成死胎.

(2)脑:脑小动脉痉挛,脑组织缺血,水肿可致脑水肿,严重时形成脑疝.在MAP≥140mmHg时,脑血管自身调节功能丧失.脑微血管内血栓形成,可致限局性或弥漫性脑梗死.当血管破裂时,可有脑出血.因子痫死亡者尸解中半数有脑水肿及脑疝.

(3)心脏:因小血管痉挛、外周阻力增加,心脏后负荷增加,心率加快.有效循环减少、血浓缩和血黏稠度增加,亦增加心肌负担.冠状动脉痉挛、心肌缺血缺氧,可出现间质水肿和点状出血坏死.重度先兆子痫易发生急性肺水肿与心衰.

(4)肾脏:肾小动脉痉挛,使肾血流量减少.肾缺血缺氧产生大量肾素,致AngⅡ增多,血压进一步升高.肾缺氧还使肾小球肿胀,滤过功能减退,体内代谢废物如尿素氮和尿酸排出减少,而在体内蓄积.缺氧还使肾小球通透性增加,而肾小管回吸收功能降低,致血中蛋白漏出形成蛋白尿,尿中蛋白量和病情成正比.肾缺氧重者可出现急性肾皮质坏死,表现为急性肾功能衰竭.

(5)肝脏:肝小动脉痉挛,组织缺血缺氧,肝细胞损害,可出现血清谷丙转氨酶升高,重者发生黄疸.尸解发现肝门静脉周围有局限性出血乃至大片坏死.重度先兆子痫可发生肝被膜下出血和血肿形成,甚至破裂,导致腹腔内出血而死亡.肝损害与凝血障碍同时发生,即出现HELLP综合征(溶血、肝酶升高及血小板减少),将严重危及母儿生命.

(6)凝血机制异常:正常妊娠末期血液处于高凝状态.重度先兆子痫时,由于严重血管痉挛致使各脏器缺血缺氧、血管内皮细胞和血管内红细胞破坏,不仅PGI2合成下降,大量凝血物质进入血液循环,消耗母体的凝血因子和血小板.胎盘缺血,释放大量凝血物质以及血液浓缩、高脂血症等均影响加重了DIC.