膜性肾病治疗

(一)治疗

长期以来对原发性膜性肾病的治疗一直存在着争议.因部分病人在起病后几个月甚至数年可能出现自发缓解,而糖皮质激素及细胞毒药物本身存在副反应.为避免观察时间过长延误病情,有专家主张对于持续性蛋白尿病人,不管程度轻重在实施治疗前先进行6个月的密切动态随访,并给予一般对症处理,必要时给予药物治疗.

一般处理

休息与活动:当发生肾病综合征时应以卧床休息为主以增加肾血流量,利于利尿.但应保证适度活动防止血栓形成及血栓并发症的出现.当肾病综合征缓解后逐步增加活动量.

饮食:水肿明显时应低盐饮食.关于蛋白质摄入,现一致认为限制蛋白摄入可延缓肾功能损害的进展.低蛋白饮食加必需氨基酸治疗可在保证病人营养的同时减少蛋白尿,保护肾功能.本病常合并高脂血症,故主张低脂饮食以减少高血脂带来的动脉硬化等并发症的发生.一组报道供给受试动物丰富的多不饱和脂肪酸可使动物血脂下降,尿蛋白减少,肾小球硬化程度减轻.

利尿治疗:根据病情选择性适度使用各种利尿药.

降脂治疗:高血脂可以促使肾小球硬化,增加心脑血管并发症的发生.肾病综合征的高脂血症除脂蛋白量的变化,还存在脂蛋白组成改变及载脂蛋白谱变化.故近来比较重视降脂治疗.主要有3-羟基-3甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(他汀类),它通过减少内源性胆固醇合成和上调低密度脂蛋白受体数量与活性,有效降低胆固醇,但降低三酰甘油作用较差.有报道应用洛伐他汀(lovatatin)20～60mg/d,6周可使低密度脂蛋白胆固醇下降30%.胆酸类降脂药物通过阻断胆汁酸肠肝循环,减少胆汁的再利用而降血脂.

纤维酸类降脂药物通过干扰肝内三酰甘油和胆固醇合成,降低血浆胆固醇浓度.普罗布考(丙丁酚)能增加胆固醇降解、抗氧化、防止氧化型低密度脂蛋白形成.

抗凝:本病存在高凝状态,这与肾病综合征凝血、纤溶因子的变化、血液浓缩等多因素有关.强利尿药及长期大量糖皮质激素的应用更加重了这一倾向.对这些病人宜预防性应用抗凝药物.

降低蛋白尿:除低蛋白饮食外,还可应用下述药物:

①血管紧张素转化酶抑制药(ACEI):研究表明ACEI对于治疗蛋白尿、纠正脂质代谢紊乱、延缓肾功能损害等方面均有效.每天使用依那普利5mg可以将蛋白尿由10.5g/d降至5.3g/d,且不影响平均动脉压、肾小球滤过率及有效的肾血浆血流.②非固醇类解热镇痛药:此类药物如吲哚美辛通过抑制前列腺素合成减少肾脏血流量及部分恢复肾小球机械性屏障来达到减少蛋白尿的效果.由于该类药物影响肾小球滤过压,且停药后易发生病情反复,现不提倡应用.③中药雷公藤亦具有一定的降尿蛋白效果.

免疫刺激剂:左旋咪唑可刺激T细胞功能,加强免疫调节.应用冻干卡介苗治疗难治性肾病综合征,取得较好疗效.

静脉输注免疫球蛋白:用IgG治疗膜性肾病,IgG的具体用法是0.4g/kg,每周连续3天持续2个月,其后改为0.4g/kg,每3周1次持续10个月.其作用机制可能有:IgG刺激单核细胞产生白介素-1(IL-1)受体拮抗药,抑制自身抗体生成,减少IL-1、γ-干扰素等细胞因子合成,降低白细胞黏附分子表达等.

糖皮质激素及细胞毒药物

糖皮质激素:对于单纯使用激素治疗MN的疗效,目前仍有争议.有三大组前瞻性随机对照研究,它们对激素疗效评价不一致.据美国成人原发性肾综研究协会报道,采用大剂量激素(8周疗程)隔天晨服泼尼松100～150mg治疗34例病人,其内生肌酐清除率>40ml/min,服用安慰剂的对照组为38例.服用激素组于8周后减量,并在4周内减量至停服.随访2年后发现用药组能较好地保存肾功能,并有一过性尿蛋白下降.但另2组调查发现如随诊时间延长至36个月或将泼尼松使用改为45mg/m2持续6个月并将内生肌酐清除率(Ccr)在15～40ml/min的病人亦纳入观察范围,则泼尼松的疗效不再显著.Tu等报道给病人隔天使用泼尼松60～200mg,长达6～12个月可使已损伤的肾功能得到改善或稳定,但如考虑到长期使用激素的不良反应,利弊则难以权衡.另外曾有短期单用甲泼尼松龙冲击治疗的报道,但由于其后没有随访资料,难下结论.总之对于原发性膜性肾病患者不宜单用糖皮质激素治疗.

细胞毒药物:

①环磷酰胺(CTX)与糖皮质激素合用:在一次小规模试验中10例肾病综合征且伴肾功能中度损害的病人,接受常规泼尼松和环磷酰胺(CTX)(100mg/d)治疗1年,结果9人肾功能损害减轻,蛋白尿平均水平由11.9g/d降至2.3g/d;其中8人随访12～42个月病情一直稳定.另一组调查为10例病人给予泼尼松和环磷酰胺(CTX)口服治疗,5年后仅1人发生肾衰;对照组17人中有10人发生肾衰需要血透治疗.一项双盲对照研究指出,泼尼松与环磷酰胺(CTX)联合疗法较泼尼松单用治疗效果无明显差别.

②苯丁酸氮芥与糖皮质激素合用:治疗的具体做法是交替使用甲泼尼松龙和苯丁酸氮芥各1个月,6个月为1个疗程.甲泼尼松龙每天静注1g,连续3天,接着口服甲泼尼龙0.4mg/(kg·d)或泼尼松0.5mg/(kg·d),连服27天.下一个月改为单用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d).甲泼尼龙及泼尼松单独应用与激素与苯丁酸氮芥合用治疗的疗效比较,证明苯丁酸氮芥协助治疗有效.上述正规交替治疗对肾功能已有损害患者的疗效各家报道不一,一些学者认为只要适当减少激素和苯丁酸氮芥的用量对病人仍有益,另一些指出激素和细胞毒药合用将使肾功能损害进一步加重.

环孢素

一次回顾性调查,比较了9例环孢素(CsA)治疗组[环孢素3.5mg/(kg·d)]和8例安慰剂对照组,用药1年的疗效,这17个病人原均有持续大量蛋白尿和肾功能损害,结果是用药组31%蛋白尿减少,88%肾损害进展延缓;而对照组仅14%出现蛋白尿减少,77%肾功能恶化.随访观察2年后环孢素(CsA)治疗组的疗效更佳.然而停用CsA一周后蛋白尿易再度反跳.协和医院报道,使用环孢素(CsA)治疗膜性肾病所致肾病综合征7例,其中3例24h蛋白定量<0.3g,有效率为71.43%.当蛋白尿显著下降后,重复活检可见基膜免疫复合物继续增加,作者认为环孢素(CsA)主要通过提高基膜孔径选择性和电荷选择性,降低分流滤过,促进足突重建来减少蛋白尿.但需注意环孢素(CsA)有致高血压、血肌酐水平上升、间质性肾炎等不良反应.

针对不同病情的建议方案

鉴于膜性肾病自身病程、病情的多样性及糖皮质激素和细胞毒药物的毒性反应,治疗时宜根据病人的临床症状和组织学检查确定有无高危因素存在而采用个体化的措施,以达到治疗最佳效果.

肾病综合征且无高危因素:对于这类中等程度蛋白尿且无强烈免疫抑制治疗指征者治疗方案有:

①血管紧张素转化酶抑制药:ACEI不仅可以减少蛋白尿,亦可减缓肾小球硬化的发生、发展.治疗同时注意控制蛋白质摄入,则可加强ACEI的疗效.

②HMG-CoA还原酶抑制剂:此类药物能有效降低低密度脂蛋白胆固醇水平,但对Lp(a)的影响较小.大剂量烟酸则有效降低Lp(a)浓度.

③必要时使用利尿药.

④其他选择尚有:A.泼尼松:隔天泼尼松100～150mg持续8周,然后在3个月以内逐步减量.如减量期间病情反复则将其加至初始剂量,其后再减量.B.泼尼松与苯丁酸氮芥隔月使用,共6个月:具体方法是第1,3,5个月先以甲泼尼龙1.0g/d静滴,连续3天;后27天给予甲泼尼龙0.4mg/(kg·d).第2,4,6个月苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d),连续30天.这一方法的短期效果比泼尼松单用好,但长期效果不明显.

⑤实验性治疗:可静脉滴注IgG.

肾病综合征合并高危因素(且GFR≥50ml/min):推荐方法为糖皮质激素与苯丁酸氮芥隔天使用,方法见上.对于老年人苯丁酸氮芥宜减半量,每天0.1mg/kg.此法可以延缓肾功能恶化的进展,然而一些病人无法耐受,其中断治疗的原因有消化性溃疡、骨髓抑制、性腺毒性、肝功能损害等.

其他选择:①环磷酰胺(CTX)2mg/(kg·d)连续6～12个月,加泼尼松隔天1mg/kg,共8周,其后泼尼松减至隔天0.25mg/kg.②环孢素(CsA)3～5mg/kg,共12个月.

肾病综合征合并高危因素(GFR<50ml/min):推荐方法:①常规使用HMG-CoA还原酶抑制药ACEI,加环磷酰胺(CTX)1.5mg/(kg·d)持续1～2年及泼尼松(隔天1mg/kg,共8周,后减量至隔天0.25mg/kg持续到疗程结束).②泼尼松与苯丁酸氮芥隔月疗法,共6个月.其中第1,3,5个月先以甲泼尼龙0.5～1g/d,静滴3天,后27天给予甲泼尼龙0.4mg/(kg·d).第2,4,6个月给予苯丁酸氮芥0.12mg/(kg·d),共30天.③甲泼尼龙每天1g,静滴3～5天,后改为隔天泼尼松1mg/kg,共4周,再逐步减量;亦可同时加用环磷酰胺(CTX)1mg/(kg·d)或硫唑嘌呤.

综上所述,对原发性膜性肾病的NS患者不应单用糖皮质激素进行初始治疗.对于无NS的原发性膜性肾病患者应用糖皮质激素治疗也不合理.其次,许多原发性膜性肾病NS患者可自发性缓解,甚至40%的患者达到完全缓解,通常需要较长的时间,这意味着对所有(即使是NS)的患者并不需要常规应用细胞毒药物治疗.然而细胞毒药物在提高NS缓解率及延缓肾功能衰竭方面均有长期疗效.但细胞毒药物治疗应主要给予临床上有肾功能恶化的高危患者,如男性、肾功能不全、高血压、严重而持续的NS或组织学呈现严重的小管间质病变等.研究资料显示苯丁酸氮芥并不优于环磷酰胺,二者都有短期或长期的毒性作用.据报道,早期治疗即应用环磷酰胺,数年后膀胱癌的发生危险明显增高,而隔天应用苯丁酸氮芥毒性相对较小.口服苯丁酸氮芥较静脉用环磷酰胺更有效.环孢素治疗严重和(或)长期高危肾病患者有效,选择环孢素治疗膜性肾病,可避免细胞毒药物的长期毒性.

(二)预后

目前认为MN临床自发缓解率为22%～28.5%.回顾大量临床资料,对治疗或未治疗的膜性肾病患者,10年总体存活率约为83%和88%,若不考虑以往治疗,NS患者10年存活率为70%.大部分患者为轻中度蛋白尿,病程呈良性经过. 对于MN的预后诸家看法不一,但多数认为妇女、儿童、青年以及继发性(药物)膜性肾病患者预后较好.男性、老年发病、大量蛋白尿(>10g/d)、严重高血压、严重高脂血症、早期出现肾小球滤过率下降、肾脏病理改变呈较高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)、肾小管萎缩及间质纤维化均提示预后不良.而尿蛋白少于3.5g/d,或发病前3年中肾功能正常的患者预后较好.