狼疮肾炎治疗

   一)治疗

   对狼疮性肾炎的治疗,应根据临床表现、实验室检查和病理变化来决定治疗方案.一般认为,临床症状轻微,肾小球结构正常或轻微病变,轻度系膜增生者,可用抗疟药、阿司匹林(乙酰水杨酸)或NSAID等治疗,可同时加用小剂量激素口服.膜型狼疮性肾炎,多用激素加细胞毒药物治疗,但要注意本型治疗后蛋白尿难以完全阴转,而病情发展多呈良性经过,因此,在治疗过程中,要防止治疗过度而冒药物毒副作用的危险.WHO Ⅲ型和Ⅳ型(尤其是WHO Ⅳ型)在临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎,甚至出现进行性肾功能衰竭,多主张激素加细胞毒性药物联合治疗.下面的治疗方法主要针对表现为肾病综合征的

   糖皮质激素 自1948年肾上腺皮质激素首次被用于治疗SLE后,糖皮质激素(简称激素)目前仍然是治疗LN的传统药物.一般选择标准疗程的泼尼松治疗,即首始治疗阶段,予泼尼松1～1.5mg/(kg·d),每天晨顿服,8周后开始减量,每周减原用量的10%,至小剂量[0.5mg/(kg·d)]时,视情况维持一段时间后,继续减量至维持量(隔天晨0.4mg/kg).现认为如终生服药可以减轻复发.有学者认为对肾病综合征型LN,如首始治疗阶段激素剂量不足则往往无效,肾小球损害会持续发展而导致尿毒症.对表现为重症肾病综合征或伴有急进性肾功能衰竭者,可先予甲泼尼龙0.5～1.0g加入生理盐水中静脉滴注,冲击治疗3天,再改为标准疗程泼尼松口服治疗.在激素治疗首始阶段,可配合滋阴降火中药,以减少外源性大剂量激素的副作用,在激素撤减至小剂量以后,酌加补气温肾中药,以防止病情反跳和激素撤减综合征

   细胞毒性药物 临床实践表明细胞毒性药物联合激素治疗较单纯应用激素治疗者疗效要好得多.常用的细胞毒性药物有

   环磷酰胺(CTX):在众多的细胞毒性药物中,环磷酰胺(CTX)是最为广泛用于治疗LN的药物.狼疮性肾炎患者用激素加环磷酰胺(CTX)治疗,对保存肾功能、减少肾脏死亡率较单纯使用激素治疗疗效更明显.重复肾活检显示,使用激素加环磷酰胺(CTX)治疗的患者,其肾脏狼疮活动指数和慢性指数均低于单纯应用激素的患者.激素治疗失败的患者,如加用环磷酰胺(CTX)也能取得良效.近年来有资料显示,大剂量静脉环磷酰胺(CTX)冲击治疗对肾脏的保护效果比口服为好,并且各种副作用反而更轻.静脉环磷酰胺(CTX)冲击疗法国外多采用每次0.75～1.0g/m2,每月1次,用6次后改为每3个月1次,共2年,同时口服小剂量泼尼松(0.5mg/kg).对于高度狼疮活动者,也可采用2周冲击的方法,即在标准激素治疗的同时,予以环磷酰胺(CTX)8～12mg/kg加入生理盐水中静脉点滴或静注,连续2天,每隔2周冲击1次,至累积总量为150mg/kg后,改为每3个月冲击1次,直至病情稳定1～2年后可考虑停止环磷酰胺(CTX)冲击治疗.美国NIH研究小组的研究结果显示,长疗程环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5～1.0g/m2静脉滴注,每月1次,6次后改为每3个月1次,共2年)对保护肾功能、减少狼疮复发的效果明显好于短疗程环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5～1.0g/m2静脉滴注,每月1次,共6次

   年Brodsky等报道静脉注射大剂量环磷酰胺(CTX) [50mg/(kg·d)],连续4天,配合重组人体粒细胞集落刺激因子(G-CSF),而不移植造血干细胞治疗SLE获得成功.不移植造血干细胞能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氢酶,可保护干细胞免受环磷酰胺(CTX)的细胞毒作用.此方法尚有待进一步的临床观察

   环磷酰胺(CTX)进入体内代谢后约20%从肾脏排泄,因此,当患者Ccr<30ml/min时,要适当减少用药剂量.另环磷酰胺(CTX)不能被透析完全清除,因此透析患者用量要减少,约为原量的

   硫唑嘌呤:硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)具有免疫抑制作用,其能直接抑制B细胞功能,耗竭T淋巴细胞,并能减少狼疮病人的免疫复合物在肾脏沉积,此外尚有非特异性抗炎作用.有资料显示,激素加口服硫唑嘌呤(Aza)治疗与激素加静脉环磷酰胺(CTX)治疗具有相同的疗效,而且不良反应更少.但对本药的研究报道相对较少,有待进一步观察,另其对急性或严重SLE患者的疗效不及静脉环磷酰胺(CTX).近年来多主张环磷酰胺(CTX)冲击治疗6～8次后改为口服硫唑嘌呤(Aza)治疗,待病情稳定后再考虑撤药.在常规免疫抑制药量[2～2.5mg/(kg·d)]下长期应用硫唑嘌呤(Aza)的副作用少见

   环孢素 环孢素(cyclosporine A,CsA)目前越来越多用于SLE,特别是LN的治疗.1989年Favre等报道了26例LN患者每天使用环孢素(CsA)5mg/kg治疗2年后,疾病活动指数、淋巴细胞活化指数明显降低,组织学显示狼疮活动指数和慢性指数也明显降低,尿蛋白明显减少,肾功能有轻度改善,并且减少了激素用量.Balletta等(1992)对两组LN患者进行环孢素(CsA)3mg/(kg·d)联合泼尼松与单独使用泼尼松治疗的对照研究,发现12个月后,尽管两组的Cer均无明显改善,但环孢素(CsA)治疗组尿蛋白从而2.7g/24h减少到0.3g/24h,而单用激素组尿蛋白从2.1g/24h增加至2.6g/24h.我院曾报道环孢素(CsA)与环磷酰胺(CTX)冲击疗法总体疗效相似,环孢素(CsA)能早期诱导LN临床缓解,减少激素和环磷酰胺(CTX)用量及其相应的副作用.我们也曾报告,在临床中对某些激素加环磷酰胺(CTX)治疗无效或因种种原因不能使用环磷酰胺(CTX)治疗的患者,采用环孢素(CsA)联合激素治疗成功.Hussein等(1993)用环孢素(CsA)治疗5例女性

   其中2例孕妇也获得良好疗效,并正常顺产婴儿良好,因此有认为环孢素(CsA)可代替环磷酰胺(CTX)用于孕妇狼疮的治疗.一般环孢素(CsA)用量为5mg/(kg·d),分2次口服,服用3个月,以后每月减1mg/kg至23mg/(kg·d)做维持治疗.在有条件测定血药浓度的单位,血药谷浓度应维持在250～350ng/ml.应用期间必须密切监测肝肾功能,另本药还存在着停药后极易复发的问题,且药费昂贵,目前仍暂不推荐作为第一线治疗药物.FK506是另一种与环孢素(CsA)具有相似作用机制的药物,但毒副作用低于后者,也有用于治疗SLE的报道

   霉酚酸酯 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)是一种新一代的免疫抑制药,其作用机制为:选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径,抑制T和B细胞增殖,抑制抗体生成;还可阻断细胞表面黏附分子合成,抑制血管平滑肌细胞增殖.1997年Corna等首先报道霉酚酸酯对实验性狼疮性肾炎治疗有明显效果,随后,有学者将之用于对CTX无效或不能耐受的狼疮性肾炎患者,蛋白尿明显减少,肾功能稳定.1998年国内也有报道用霉酚酸酯(MMF)治疗17例难治性Ⅳ型LN患者3～9个月,蛋白尿明显减少,重复肾活检示肾小球活动性病变显著减轻.近年我们应用霉酚酸酯(MMF)治疗LN,初步结果令人满意.目前,霉酚酸酯(MMF)对LN的治疗尚缺乏多中心、大样本、长时期的观察,有待进一步深入研究.由于霉酚酸酯(MMF)副作用轻,肝肾毒性小,无骨髓抑制作用,应用前景令人鼓舞.用量为0.5～1.5g/d,分2～3次口服.用药期间需注意血象改变及防止感染发生.本药昂贵,目前仍暂不宜作为治疗LN的第一线药物

   大剂量免疫球蛋白 自1981年Imbach等首次应用静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG)成功治疗特发性血小板减少性紫癜以来,已陆续有应用于治疗SLE.Francioni对12例顽固性SLE患者用IVIG治疗,0.4g/kg,1次/d,连续5天,每4周重复1次,观察26～24个月,11例获得明显临床改善,并且未见不良反应.对某些重症LN患者;体质极度衰弱,肝功能差,白细胞、血小板低下,环磷酰胺(CTX)及激素应用有禁忌者;并发全身性严重感染者;SLE合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者,是一种强有力的辅助治疗措施.我们用IVIG已成功地抢救了不少危重的难治性LN患者.剂量尚未统一,多为0.4g/(kg·d),每天静脉点滴,连用3～5天为一疗程,1个月后可重复

   血浆置换与免疫吸附法 对危害生命的SLE、暴发型狼疮、急进性LN、迅速发展的肾综、高度免疫活动者、常规治疗无效、或对激素免疫抑制药治疗无效或有应用禁忌者可考虑应用.免疫吸附法对致病性免疫物质清除更好,目前多用蛋白A作吸附剂.一般每次按公斤体重除去40ml血浆,每周3次,共2～6周.此疗法须同时使用免疫抑制药,可预防或改善血浆置换后体内抗体产生反跳.但一个多中心对86例严重活动期狼疮性肾炎进行对照研究,未显示出该疗法对肾脏存活率和患者生存率有任何优越性,故尚需进一步观察

   造血干细胞移植 对严重的顽固性SLE用预处理剂量环磷酰胺(CTX)对患者的造血细胞和免疫系统进行深层次清除,随后进行自体或异体造血干细胞移植,使患者体内免疫系统得到重建,有可能成为治愈SLE的方法.目前国内外均有报道用自体干细胞移植治疗SLE,Burt等用自体骨髓干细胞移植治疗SLE,病情显著改善可完全缓解,南京大学医学院鼓楼医院也报道了应用自体骨髓干细胞治疗1例顽固性SLE的经验.国外也有用同种异体干细胞移植治疗人类SLE的报道,但目前造血干细胞移植仍处于初步尝试阶段,尚待进一步的临床试验和总结