慢性淋巴细胞白血病治疗

   一、西医1、治疗CLL是一种预后较好的疾病,尽管尚无治愈的病例报道,但其5年生存率可达50%.20%的患者诊断时即为晚期,平均生存期约2年.治疗的目的是减少并发症,改善生存质量;一般认为早期患者可不治疗,如何决定治疗时机很重要,判断标准有很多,多考虑以下几方面:①疾病分期:一般Ⅲ、Ⅳ期(或C期)患者才考虑治疗.伴贫血(尤其是出现自身免疫性溶血性贫血时)、血小板减少者需要治疗.②肿块:单纯轻中度淋巴结肿大可不治疗;淋巴结肿大引起功能异常时(包括神经压迫症状、淋巴回流障碍导致形体改变等)需要治疗.仅有脾脏肿大、无淋巴结病表现的患者预后一般较好;因此,脾肿大有症状者的治疗应个体化.③感染:尚无确切证据表明烷化剂或皮质激素治疗可减少感染的发生.④淋巴细胞计数:周血淋巴细胞计数40×109/L或淋巴细胞倍增时间长于1年者可不治疗.周血淋巴细胞计数200×109/L而无其他疾病晚期表现时不一定立刻治疗.

因此,CLL治疗指征可归纳为出现:①贫血;②血小板减少;③脾脏进行性肿大或脾区疼痛;④淋巴结肿大,出现症状;⑤周血淋巴细胞计数在6个月内倍增;⑥PLL转变;⑦Richter转变.

CLL治疗主要包括化疗、放疗、糖皮质激素、脾切除、骨髓移植及生物治疗等.

1.化疗 环磷酰胺和苯丁酸氮芥(瘤可宁)是标准的一线治疗药物.苯丁酸氮芥(瘤可宁)是一种氮芥的芳香族衍生物,自1952年开始一直是治疗CLL的主要药物.口服用药,常用剂量0.03～0.3mg/(kg·d);或总剂量0.4～0.8mg/kg,分4天用药,每4～6周重复.二者疗效相似,一般无骨髓抑制,最常见的副作用是恶心,少数可因过敏出现皮疹;有报道每天口服有继发实体瘤的可能.完全缓解率可达15%,部分缓解率65%.Jaksic和Brugiatelli等报道每天口服大剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)(15mg)至缓解或出现不可耐受的毒性可取得优于CHOP方案联合化疗的效果.

环磷酰胺(CTX)效果基本和苯丁酸氮芥(瘤可宁)一样,常用剂量为2～3mg/(kg·d)或总剂量2～3周20mg/kg,口服或静脉用药.苯丁酸氮芥(瘤可宁)无效者环磷酰胺(CTX)仍可有效,常用于不能耐受苯丁酸氮芥(瘤可宁)或苯丁酸氮芥(瘤可宁)无效者.副作用和苯丁酸氮芥(瘤可宁)相似,环磷酰胺(CTX)有出现出血性膀胱炎均可能.

2.联合化疗 最常用的是苯丁酸氮芥(瘤可宁)+泼尼松(MP方案),常用剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)30mg/m2,第1天,泼尼松80mg/d,连用5天为一疗程,每2周重复一次.苯丁酸氮芥(瘤可宁)可分2天用药,根据临床反应每月可按4mg/(m2·d)增减.白细胞计数低于10×109/L时苯丁酸氮芥(瘤可宁)应减量,使白细胞计数维持在(5～10)×109/L.苯丁酸氮芥(瘤可宁)+泼尼松的疗效优于单用瘤可宁,80%的患者有效.

COP方案(环磷酰胺(CTX)、长春新碱、泼尼松)对初治患者和部分难治患者有效.剂量:环磷酰胺(CTX) 300mg/(m2·d)×5天;VCR 1～4mg/m2,第1天;泼尼松40mg/(m2·d)×5天;每3周重复1疗程.约25%的患者可达完全缓解,50%大部分缓解;总的中位生存期4年.治疗时间延长至12～18个月可以延长生存期和MP方案比较,COP方案神经毒性和骨髓抑制较重.

在COP方案的基础上加用多柔比星(阿霉素)(2mg/m2,第1天,即CHOP方案)治疗晚期患者,中位生存期可由2年延长至4年,但结果同COP方案治疗18个月的患者相似.

另外,M2方案、CMP方案(环磷酰胺、氧芬胂、泼尼松)、ACP方案(阿糖胞苷、环磷酰胺、泼尼松)、DHAP方案(地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)、MOPP方案(氮芥、长春新碱、卡铂、泼尼松)等均有一定效果.

3.喷司他丁(DCF) 喷司他丁(DCF)是一种腺苷脱氨酶抑制剂,常用剂量4mg/m2,每周或每2周静脉用药.有效率25%左右,主要副作用是严重感染.

4.氟达拉滨用药方法有两种:①26mg/(m2·d)×5天,28天用一疗程,连用4～6疗程;②20mg/m2第1天,继30mg/(m2·d)连续输注2天,间隔4周重复.初治患者有效率83%(完全缓解率75%),复治患者有效率12%～57%.早期患者疗效较好.主要副作用是骨髓抑制和感染(感染的主要原因是CD4阳性细胞减少),另一可能的并发症是肿瘤溶解综合征.氟达拉滨与泼尼松联合用药并不改善疗效,而且易出现Listeria菌感染.

5.2-chlorodeoxyadenosine(2-氯脱氧腺苷,2-CDA) 2-CDA是另一种抗腺苷脱氨酶的嘌呤类药物.常用剂量0.1g/(kg·d),连续输注7天;或0.1mg/(kg·d),2 h输入,连用5天;口服用药同样有效.有效率44%,治疗开始后周血淋巴细胞迅速下降者疗效好.主要副作用是骨髓抑制(尤其是血小板减少)和感染(与周血CD4阳性细胞选择性下降有关).

6.糖皮质激素 单药应用尤其适合于伴自身免疫性溶血性贫血或血小板减少者,单纯CLL尽量避免单药应用.最常用的是泼尼松,剂量30～60 mg/(m2·d),逐渐减到最小量维持.开始治疗时由于淋巴细胞的再分布可出现一过性的淋巴细胞增多,用药4～6周可观察到周血淋巴细胞减少,部分病例可有淋巴结和脾脏缩小.主要副作用有糖尿病、骨质疏松症、高血压、感染等.

7.骨髓移植(1)异基因骨髓移植:异基因骨髓移植主要适用于晚期患者和化疗无效者,以HLA相合的同胞供体移植为主.自诊断至移植的中位时间为3年,预处理以大剂量CTX+全身照射(TBI)为主.约75%的患者可达缓解,约40%的患者可发生急性GVHD(Ⅱ-Ⅳ度).中位无病生存期4年,移植后80个月的生存率约30%.

(2)自体造血干细胞移植:包括自体骨髓和外周血干细胞,预处理方案也以大剂量CTX+TBI为主;部分病例可用单克隆抗体(CD19、CD20、CD10等)净化.由于治疗病例数较少,其疗效尚难得出肯定结论.

8.脾切除 某些Rai分期Ⅳ期患者、严重血小板减少者脾切除有效.而曾用化疗治疗的脾功能亢进者切脾后血小板改善不明显.

9.放疗 放疗是最早应用于CLL的治疗方法,可以改善病情,但疗效维持时间较短,并常伴骨髓抑制.但目前仍不失为CLL局部治疗的有效方法.

(1)全身放疗(TBI):TBI的价值尚有争议,早期的研究认为照射100～400cGy(每天5～10cGy,每周5次)部分患者可达完全缓解,并可见到血清免疫球蛋白改善.近来资料未观察到完全缓解病例,而73%的病例可出现明显的血液学毒性.环磷酰胺(CTX)/泼尼松加用TBI并未改善疗效.

(2)局部照射:这是改善神经系统症状、骨痛、脏器受累、局部肿块的重要治疗手段.如照射200cGy淋巴结或包块可以迅速缩小,但需要化疗维持疗效.脾区照射对身体弱,不能行脾切除术的患者也大有裨益.但纵隔照射毒性太大应慎重.

10.生物治疗(1)干扰素α-(α-IFN):早期CLL应用重组干扰素α治疗有效,可以降低淋巴细胞计数,而副作用较小.晚期患者大剂量干扰素α治疗的效果有限,而且有加重病情的危险.干扰素可以改善化疗的效果,重建自然杀伤活性.

(2)单克隆抗体:报道较少,输注CD5鼠单克隆抗体可有短期效果;因其节节靶细胞表面抗原和有过敏反应限制了其应用.应用前景较大的领域是用于部分缓解或非克隆性完全缓解者,以清除微小残留病.

(3)细胞因子:造血生长因子的应用使非移植情况下的大剂量放/化疗成为可能.白细胞介素的应用正在探讨中,可能有一定效果.

11.白细胞分离 大量的白细胞分离可使肿大的脏器缩小,提高血红蛋白和血小板水平.对标准化疗无效的骨髓衰竭患者可选用.

2、预后CLL临床病程异质性很大,中位生存期2～20年不等.许多临床和实验室特征(如临床分期、骨髓组织病理、周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等)均可影响其预后.这就要求血液肿瘤学家寻找判断预后的指标,其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数,目前公认的CLL分期标准有两个:等根据临床体征和血细胞计数提出的分期和改良的含淋巴系统受累情况的分期.1987年Rai在其原来分期标准的基础上把CLL分为三组:低危组(0期,中位生存时间150个月),中危组(Ⅰ和Ⅱ期,中位生存时间约90个月),高危组(Ⅲ和Ⅳ期.中位生存时间约19个月).

CLL可以向三个方向转变,预后均较差.

1.幼淋细胞白血病(PLL)和CLL/PLL转变 约10%的CLL患者可向PLL转变,这种转变可是缓慢的,亦可是进行性的.80%的CLL患者可出现较低比例(10%)的幼淋细胞,在整个病程中该比例可以不变.约15%的患者小淋巴细胞和幼淋细胞可并存,幼淋细胞比例10%～50%不等.这部分患者诊断为CLL/PLL,其淋巴结、脾脏肿大明显.80%的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定,生存期和典型的CLL病程无显著差异.

其他CLL/PLL患者可向PLL转变,其特点是可与鼠红细胞形成玫瑰花环的白血病细胞比例减少,外周血幼淋细胞增多,进行性脾大;部分病例可出现t(6;12)染色体改变(该染色体改变常见于PLL).发生转变的患者化疗效果差,生存期缩短,平均生存期9个月.

2.Richter转变 Richter综合征包括发热、体重下降、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、伴腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化.该转变可发生在CLL病程的任何时间,自诊断CLL到转变的中位时间为2年.腹膜后淋巴结肿大、巨脾常见;骨髓常有幼稚细胞浸润,并可导致骨破坏.淋巴结活检可确诊,受累的淋巴结常显示一类较大的原始细胞:胞质丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则.治疗反应较差,中位生存期4个月;但也有报道,联合化疗可取得长生存.

3.ALL转变 CLL向ALL转变很少,原始细胞可表达很强的Ig、Ia和TdT.C-myc基因和μ链基因表达增加.