间质性肺炎治疗

ILD所包括的范畴很广,其治疗也依据各病种而定,如为原因已明类的ILD,应脱离相关的职业环境、脱离外源性致敏原及相关药物、放射线等因素,必要时应用肾上腺皮质激素,可取得较好的疗效;而原因未明类的ILD,常无理想的治疗方法和疗效,因疾病类型不同其治疗方法和疗效有所差异,将在以后有关章节介绍.本章仅以IPF的治疗状况作一介绍.

肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素能够抑制炎症及免疫过程,对以肺泡炎为主要病变的IPF可能有效,可改善症状和肺功能,对有广泛间质纤维化病例则无效,总体有效率不足30%.其具体的作用机制包括减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌细胞因子,如白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和转化生长因子β(TGF-β)等.下调成纤维细胞TGF-β1的mRNA表达及活性,降低免疫复合物含量.因长期使用激素存在明显的副作用,对于老年(>60岁),尤其是合并冠状动脉心脏病和(或)糖尿病时,若临床表现病情较稳定,无明显的活动性,可不用激素治疗.

急性期应采用先大剂量冲击后维持疗法,以迅速扭转病情.甲基强地松龙500～1000mg/日,分2～4次,静脉注射连用48～72小时.之后改用强地松30～40mg/日口服,需与甲基强地松龙重叠应用至少24小时,若临床有效可维持4～8周后逐渐减量,每次减5mg,减至20mg/日后,维持2～3个月,以后每次减2.5mg,撤至维持量0.25mg/kg·d后维持治疗,总疗程不少于一年.若应用激素后病情仍加重,或者较迅速撤除试用其它免疫抑制剂,或者减量后联合应用其它免疫抑制剂.

免疫抑制剂

这类药物常用的有硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cycolophosphamide,CTX)、氨甲喋呤(methotrexate,MTX)、环孢霉素A(cyclosporine-A)等.至今仍少有令人信服的资料说明这类药物的效果.Zisman等对19例激素治疗无效IPF患者应用CTX 2mg/kg·d治疗6个月后,仅有1例证实反应良好,7例维持稳定,11例恶化,2/3病例出现药物相关副作用,结论是对于激素治疗无效者,CTX的疗效有限或无反应,且副作用的出现限制了其使用.还有资料显示,联合应用激素和CTX似乎也无明显的改善反应,硫唑嘌呤和激素的联合应用对患者的生存期及临床症状有一定的改善.

细胞因子拮抗剂

在肺泡炎和纤维化过程中,细胞因子之间及其与炎症细胞、肺组织细胞之间相互作用、相互诱生,促进了肺组织炎症反应或免疫损伤,刺激纤维母细胞的增殖,促进胶原和胞外基质的产生和沉积,对抗这些细胞因子的作用,为肺纤维化的治疗开辟了一条新途径.但针对细胞因子复杂多变的网络,应针对关键性因子进行拮抗方能有效,其筛选标准应具备:1、该细胞因子能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原;2、在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高;3、该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度.目前符合这3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β,其拮抗剂可为相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制剂.TNF-α的单克隆抗体已试用于临床,人源性TNF抗体也在研究中.TGF-β抗体治疗博莱霉素致纤维化大鼠显示出较好疗效,已制成TGF-β1受体拮抗剂,但抗纤维化作用有待证实.IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的动物肺纤维化,重组的IL-1ra虽用于一些炎症疾病的临床试验治疗,其结果尚不令人满意.

抗纤维化制剂

秋水仙碱具有抗纤维化作用,其机制主要有:使多种酶的异常改变恢复正常水平,使胶原合成趋于正常,胶原Ⅰ和胶原Ⅲ比例接近正常;抑制纤维连结蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放;抗炎作用.过去把该药归入免疫抑制剂.临床研究证实对激素治疗无效病例,仍有约50%的疗效,或与激素有相同的疗效,但长期服用秋水仙碱耐受性良好,无明显副作用.

γ-干扰素(INF-γ)具有抑制成纤维细胞增殖和合成胶原作用,下调转化生长因子-β1基因的转录,从而对抗纤维化形成,动物试验已证实这种作用.临床采用干扰素-γ1b(200μg,皮下注射,3/周)和强地松龙(7.5mg/日)治疗IPF 一年后,全身状况和症状有所改善,肺总量、血氧分压、最大呼气压的基线值均升高约10%,副作用常于用药9～12周内出现,主要为发热,寒颤和肌肉疼痛,无须终止疗程,而单用强地松龙治疗者无此改善.

抗氧化剂:由于氧自由基(ROs)参与多种间质性肺疾病的发生,在肺纤维化中起重要作用,抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)能抑制肺细胞粘附分子表达及细胞因子生成,NAC吸入肺泡腔中能直接与炎性细胞相互作用,并增加上皮衬液谷胱甘肽(GSH)水平.经观察,给博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化小鼠雾化吸入30ml NAC(70 mg/ml),2次/天,共28天,结果在炎症期第3天,BLM组LPO显著增加,吸入NAC则抑制,在第7天,NAC可减弱BALF和肺泡组织的细胞浸润,BALF中化学增活素(chemokines)、巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)、MIP-2、细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子(cytokine-induced neutrophil chemoattractant ,KC)较BLM组显著下降,第28天的纤维性变化与羟脯氨酸含量也显著下降.提示吸入NAC可通过抑制化学增活素和LPO生成而减轻BLM诱导的肺炎症,从而减轻肺纤维化,可望治疗间质性肺病患者.

有文献报道,肺损伤后的修复期可采用促进成纤维细胞凋亡的治疗方法,通过降低肺损害中成纤维细胞的数量,以去除过多的纤维组织而促进肺修复,已发现可溶性纤维连接蛋白多肽处理成纤维细胞可引起pp125 FAK发生蛋白溶解,呈浓度和时间依赖性,最大效应在96h ,FAK是一种酪氨酸激酶,它参与了整合素介导的有关细胞生存信号,通过这种破坏整合素介导的生存信号通路、干扰细胞粘附的机制而诱导肺成纤维细胞的凋亡,值得进一步研究.

其它如白三烯拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、脯氨酸同系物等在体外均发现有抗肺泡炎、抗纤维化作用,但若应用于临床,还须更深入地研究.