克罗恩病治疗

(一)治疗

1. 美沙拉秦(5-氨基水杨酸盐):以重氮基与磺胺吡啶结合的美沙拉秦(5-氨基水杨酸盐)即柳氮磺胺吡啶(水杨酸偶氮磺胺吡啶),作为治疗Crohn病与溃疡性结肠炎的主要药物已有30余年的历史.此药口服后通过细菌的偶氮基还原酶作用导致活化的5-氨基水杨酸盐与携带的磺胺吡啶释放.这一作用通常是完整的柳氮磺胺吡啶被送至含大量细菌的结肠内进行.美沙拉秦(5-氨基水杨酸)作用机制包括对白三烯B4(一种有效的趋化性组分)合成的抑制、白介素-1产生的抑制以及氧自由基的清除.口服柳氮磺胺吡啶4g/d适用于轻度及中度结肠型及回肠型Crohn病的治疗.因在小肠中该药释放很少,无疑它对小肠型Crohn病的作用是有限的.该药的副作用限制了它在多数患者中的使用(约25%).常见的副作用有恶心、呕吐、头痛、皮疹和发烧等.当逐渐加量至1g,4次/d治疗量维持1周疗程后,一些副作用可缓解.罕见的副作用是贫血、溶血、表皮松解、胰腺炎、肺纤维变性以及精子活动性紊乱.经历长期柳氮磺胺吡啶治疗的患者,应服用叶酸盐,避免叶酸盐缺乏.

几乎所有的柳氮磺胺吡啶的副作用都是因磺胺吡啶所致.从而使人们选用并不断地开发出另一些含有5-氨基水杨酸的化合物或纯5-氨基水杨酸制剂.但当患者直接用5-氨基水杨酸的自然结构时,它就可以在消化道的近端被完全吸收,而不会在消化道远端起作用.缓释型5-氨基水杨酸被pH敏感的甲基丙烯酸盐(Eudragit)包裹,随着溶液pH值的变化此药在消化道中释放的水平也随之变化.如Rowasa(Eudragit-L100),当pH>5时释放;Salofalk或Claversal(Eudragit-L),当pH>6时释放;Asacol(Eudragit-S),当pH>7时释放.另一种制剂Pentasa是将5-氨基水杨酸包裹在乙基纤维素小颗粒内,随时间的推移而持续释放.两种含有5-氨基水杨酸的新化合物是olsalazine和balsalazine.olsalazine是一种5-氨基水杨酸盐二聚物,而balsalazine则是一种将5-氨基水杨酸以重氮基链连接在不起作用的携带物上的化合物.这两种新的5-氨基水杨酸化合物都是重氮基链,所以具有与柳氮磺胺吡啶相似的运转,同样需要经细菌的偶氮基还原酶降解,方可释放出5-氨基水杨酸.目前olsalazine已在美国应用,balsalazine正在美国研制.据报道这些柳氮磺胺吡啶类似物副作用较小,患者易耐受.罕见的副作用有胰腺炎、脱发、心包炎、肾毒性.

美沙拉秦(5-氨基水杨酸)也可适用灌肠剂和栓剂,其灌肠剂可用于末端结肠型Crohn病的治疗,栓剂在病变限于直肠及其周围者适用.

如何选用美沙拉秦(5-氨基水杨酸)的各种制剂,取决于患者体内病变的分布与这种药物的释放特点.参见图1.

2.皮质类固醇:皮质类固醇是治疗中度至重度Crohn病的主要药物.其作用机制主要是恢复T细胞功能,对趋化性与吞噬性均有修复作用.并可减少胞质分裂.绝大多数中度Crohn病患者,口服40～60mg/d泼尼松,可以使病情相当迅速地缓解.重症患者应静脉注射甲泼尼松龙治疗,剂量为60～100mg/d.病情缓解后逐渐减量.最后给予最低限度的维持剂量.然而由于皮质类固醇潜在的破坏性副作用,应尽量避免长期使用.这些破坏性副作用包括(并不仅限于)糖尿病、骨质疏松、高血压、典型的库欣病、精神病、骨骼无菌性坏死、神经病以及肌瘤.Crohn病患者应尽量加大美沙拉秦(5-氨基水杨酸)的治疗量以求减少皮质类固醇的影响.有人提出以下指标为使用激素的指征:

(1)其他药物效果不佳,但又无手术指征时.

(2)病情严重处于危险状态,但尚无手术适应证时.

(3)有全身并发症,如关节炎、结节性红斑、葡萄膜(色素膜)炎等.

(4)多次手术,病情复杂和恶化,已不宜再行手术时.

目前一些国家研制一种局部活性强而全身作用小的皮质类固醇类药物.这些药物在欧洲以灌肠剂应用.正在研制中的口服缓释剂已有望用于临床.有报道,口服新型缓释皮质类固醇在治疗活动性Crohn病时与泼尼松功效相同,但毒性小,复发率低.

3.免疫抑制药:巯嘌呤(6-巯基嘌呤)和硫唑嘌呤在Crohn病治疗中具有一定作用.对于那些对皮质类固醇依赖或耐受者,可选用这些药物治疗.一般巯嘌呤(6-MP)用量为50mg/d,见效时间平均3个月.有些患者完全有效治疗时间可达6～9个月.对于治疗3个月无效者,可增加剂量至1.5mg/(kg·d),直到获得满意效果.大约75%服用巯嘌呤(6-MP)的患者可以逐渐减少或显著减少皮质激素的用量.1/3的瘘管经2年以上的治疗可以愈合.由于此类药物的起效缓慢,以及临床用于顽固患者,所以有报道主要用于长期治疗,时间不少于4～5年,否则复发率非常高.然而这类药物有明显的副作用.包括骨髓抑制、胰腺炎、肝炎和感染.故服药的第1个月每周对其全血细胞计数进行监测.随后的两个月中每2周监测1次.在长期治疗中每月监测1次.有报道,3%～5%的患者中发生胰腺炎,多出现于第1个月.5%～10%的患者可发生感染,但重度感染发生率低于2%,有报道服用嘌呤类似物有发生癌症的危险.已有服用硫唑嘌呤的肾移植患者发生淋巴瘤的报道.但尚无令人信服的证据表明,炎症性肠病患者服用这类药物后发生恶性肿瘤的危险有明显的增加.孕妇尽量避免使用这类药物.

另一些用于Crohn病治疗的免疫抑制药,如环胞菌素,甲氨蝶呤,应用较少.据报道它们的疗效有限,副作用比巯嘌呤(6-MP)大,所以仅适用于巯嘌呤(6-MP)无效和经临床对比这类药物疗效较好者.初步的报道表明,环胞菌素可用于瘘管的治疗.

4.抗生素:甲硝唑广泛用于Crohn病的抗感染治疗,尤其对结肠型肛周型Crohn病有相当疗效.还有一些其他抗菌治疗方案,但均无充足可信的数据.

5.营养支持:积极主动的营养补充是Crohn病的重要辅助治疗手段.有报道要素饮食可起到与泼尼松相同的功效(尤其是小肠疾病).重症有排量大的瘘管或梗阻的患者,无法经小肠途径营养时,应进行全肠道外营养.

6.心理治:与教育 近年来很多报道强调对患者进行宣教和心理治疗,消除患者紧张、恐惧心理、提高患者健康的信念.这对慢性疾病的恢复是很有利的.

7.饮食:应进少渣、无刺激性、富于营养的食物.酒茶、咖啡、冷食和调味剂等不宜食用.一些患者限制乳糖可能是有益的.严重者禁食.

8.对症治疗:有电解质紊乱者要纠正,贫血者适量输血等.

(二)预后

Crohn病病死率为5%～10%;手术病死率为4%.其死亡原因,多数是由于腹腔内感染、脓肿、腹膜炎、肠瘘等并发症、慢性消耗衰竭以及癌变等引起.

本病有自行缓解的可能,尤其是轻、中型者.据报道安慰剂对照研究,随诊4个月自行缓解率为30%;1年、2年病情稳定者分别为20%和10%.在缓解的病人中,继续应用安慰剂,其1年和2年后病情仍稳定者分别为70%和50%.因此,在评价药物疗效时,应考虑本病自行缓解的因素.但需强调为较好地控制和稳定病情药物治疗的作用绝不可忽视.

Crohn病经内、外科治疗,多数病人虽可获得病情缓解和稳定并有较好的生活质量和健康状况,切除病变组(经长期随诊,临床痊愈和症状改善者占73.2%),但均有较高的复发率(总复发率在50%以上).手术治疗者,术后每年复发率8%～10%.但应指出,影响病变复发的因素较多,仍需进一步探讨.在复发率的统计上,采用的检查方法和确诊标准,亦有明显的影响.诸如:

①以内镜检查为标准,其复发率术后1年和3年分别为70%和85%;

②以临床症状、X线检查、内镜或病理为标准,其术后2、3、4年复发率分别为20%、30%和40%～50%;

③以需行再手术为标准,术后5年复发率为25%～30%,术后20年为40%～50%.

本病是一个慢性疾病,病变可呈进行性发展或反复急性发作.对其处理,可能需多次手术.据报道,第1次手术后需行第2次手术者为45%;第2次术后需行第3次手术者为25%.病变位于末段回肠,随诊10年约30%需行多于一次肠管切除术;约5%需行3次以上肠管切除术.多次手术,尤其是多次肠管切除术后,约有1.5%者发生短肠综合征,处理颇为棘手,是仍需继续研究和解决的课题.