溶血尿毒症综合征病因

遗传因素(20%):

HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传,常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上,儿童受累机会高于新生儿及成人,预后较差,死亡率接近65%,大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病,可反复发作,预后较差.

感染(20%):

(1)细菌:分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染,导致Shiga毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS,Stx HUS)占75%,是最常见的类型,分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1,Stx2及其衍生物,志贺痢疾杆菌,沙门菌,假单胞菌属感染也与HUS发病有关,肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应,造成血细胞凝集而诱发HUS.

(2)病毒:现已分离出多种可能与本病相关的病毒,某些病毒感染后HUS的发病率高,常见者为柯萨奇病毒,ECHO病毒,流感病毒,EB病毒,黏液病毒,虫媒病毒,水痘病毒,传染性单核细胞增多症病毒等.

(3)其他:立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道.

癌症伴随HUS(15%):

某些肿瘤如胃癌,前列腺癌,在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生,发生率为4%,一般用药6～12个月后发病,常伴有急性呼吸窘迫综合征,预后差,病死率高达70%,此外,长春碱,顺铂,博来霉素,5-氟尿嘧啶,争光霉素等均可诱发HUS.

药物或某些化学物质 (15%):

除一些抗肿瘤药物外,避孕药或其他含雌激素的药物,青霉素,氨苄西林,免疫抑制剂,环孢素,奎宁,可卡因等可诱发HUS,食用了变质的食物,食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤.

其他因素 (10%):

成人HUS也常见于急进性高血压,风湿性疾病,骨髓移植或肾移植后,内分泌代谢异常如前列环素不足,α-生育酚不足,维生素B12代谢异常等均可为本病的诱发因素.

发病机制

1.血管内皮损伤致肾内微血管性溶血及血管内凝血血管内皮损伤是所有HUS发病机制的中心环节,也是始动环节,内皮细胞损伤可通过炎症和非炎症两条途径,STEC来源的脂多糖(LPS)可激活白细胞,激活中性粒细胞释放TNFα,IL-1,内弹力酶及氧自由基,刺激细胞因子TNFα,IL-1的合成,LPS和细胞因子具有协同作用,可损伤内皮细胞,TNFα或LPS均可刺激接触Stx的内皮细胞凋亡,引起血管内皮细胞损伤,各种原因所致肾脏毛细血管内皮细胞的损伤,引起纤维蛋白沉积,内皮细胞损伤表现为细胞肿胀,脱落,内皮细胞损伤后,基底膜暴露,激活血小板和导致局部血管内血栓形成,一方面因为红细胞及血小板受到机械性损伤,造成微血管病性溶血性贫血和血小板减少,另一方面由于微血管病和内皮细胞的肿胀,在受损部位血小板黏附,聚集,形成血栓,引起肾内微血管的血栓栓塞,导致肾小球滤过率急剧下降,重症可发生肾皮质坏死,最终发生急性肾功能衰竭.

2.Stx对肾小管上皮细胞的损伤作用 产生Stx的大肠埃希杆菌感染后,Stx进入血循环,与肾内皮细胞糖脂受体糖鞘脂受体结合,抑制内皮细胞蛋白合成,引起细胞坏死或凋亡,急性小管间质损伤可导致急性肾功能衰竭.

3.细菌毒素与神经氨酸酶直接损伤上皮细胞 细菌内毒素可使细胞因子释放介导内皮细胞损伤,激活巨噬细胞使活性氧化代谢产物增加,激活中性粒细胞,增加细胞表面受体表达,促进白细胞聚集,致中性粒细胞介导的细胞损伤,此外还能激活补体与血小板活化因子而参与发病.

神经氨酸酶为一种有害因子,可损伤肾小球毛细血管内皮细胞而致病,肺炎双球菌也能产生此酶.

4.血凝及纤溶异常 HUS时血栓素(TXA2)与血小板活化因子(PAF)等和前列环素(PGI2)之间的平衡遭破坏,HUS时受损的血管内皮细胞不能产生PGI2,内皮细胞产生PGI2的促进因子亦减少,PGI2降解加速,消耗增加,PGI2减少使血小板聚积,粘连作用加强,有利于血小板在受损的肾小球毛细血管壁沉积而发病,肾脏产生的PAF可促使血小板持续活化和血小板在肾小球毛细血管内沉积,促使血小板聚集与形成血栓,导致肾功能急剧恶化,血管内皮产生的纤维蛋白溶酶原活化因子减少,也容易形成血栓,血管内皮产生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚体促进血小板与受伤的血管壁黏附,促进血栓形成.

近来经研究认为下述因素最终导致凝血功能亢进,血小板黏附和聚集功能增强,而纤溶活性低下:

(1)炎症介质:特别是TNFα,IL-6,IL-8,参与内皮细胞损伤及活化.

(2)血小板及凝血过程的激活.

(3)内皮细胞PGI产生减少.

(4)内皮细胞内皮素-内皮舒张因子失平衡.

(5)脂质过氧化物.

(6)循环免疫复合物及抗内皮细胞抗体.

5.免疫机制 HUS的发病可能与免疫有关,HUS发病前大部分病例有呼吸道或胃肠道感染,符合抗原-抗体反应的发病过程,部分患者于发病初期有IgA,IgM升高,C3下降,肾组织免疫荧光检查可见IgM,C3,C1q,备解素及纤维蛋白原的沉积.

6.妊娠易致HUS的机制 孕妇血循环中的纤维蛋白原,第Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高,同时纤溶能力降低,妊娠的某些合并症(流产,胎盘早剥,子痫等)由于胎盘释放出的凝血致活酶(thromboplastin)可导致凝血机制活化,更易促发孕妇在原有的高凝状态下血管内凝血,在肾内形成微血栓而致病.

7.病理 严重受累的肾小球有充血,梗死,毛细血管内可见透明血栓,病变较轻者,毛细血管壁增厚,有嗜酸性,糖原染色呈弱阳性的透明物质沉积在内皮细胞与基底膜之间,系膜细胞增生也较明显,电子显微镜下,内皮细胞损伤主要见于肾小球毛细血管和肾小动脉,颗粒状或纤维状电子致密物存在于内皮细胞及其与基底膜间的空隙,肾小球毛细血管内有大量血小板,毛细血管,内皮下和系膜有纤维素沉积.

受累的入球小动脉和叶间动脉壁发生纤维素样坏死,可以见到内皮细胞的剥离,血栓内的纤维蛋白间的腔隙较肾小球毛细血管内形成的腔隙大,有小的动脉瘤形成,尤其在入球小动脉,肾皮质坏死可呈灶性,或累及全部.