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发病机制代谢综合征的核心是胰岛素抵抗.
产生胰岛素抵抗的原因有遗传性(基因缺陷)和获得性(环境因素)两个方面.基因缺陷可发生在胰岛素受体和受体后信号转导的各个途径,获得性因素包括胰岛素受体抗体、某些升糖激素、胰岛淀粉样多肽、慢性高血糖、高血脂毒性、生活方式西方化以及饮食结构不合理等.
从普通意义上来说,胰岛素抵抗即胰岛素促进葡萄糖利用能力的下降.由于葡萄糖利用减少引起血糖水平升高,继而胰岛素代偿性增多,表现为高胰岛素血症,这是胰岛素抵抗的直接表现.
目前测量胰岛素抵抗水平的方法主要有:1、胰岛素钳夹试验.2、歇采样静脉葡萄糖耐量试验(FSIGT).3、OMA-IR 测定,它的计算公式为:IR=胰岛素(μU/mL)×葡萄糖(mmol/L)÷22.5.4、服葡萄糖耐量试验.
其中高胰岛素钳夹试验是检验胰岛素抵抗的金标准,但是由于操作繁琐,难以在临床上施行,所以目前应用最广泛的还是HOMA-IR测定.
病理生理胰岛素抵抗会引起一系列的后果,对重要器官产生损害,胰腺也是胰岛素抵抗受累的主要器官.为了代偿对胰岛素需求增加,胰岛素分泌也相应增加.在这种应激状态下,存在糖尿病遗传易感因素的个体胰腺β细胞的凋亡速度就会加快,非常容易出现高血糖,发展为临床糖尿病.胰岛素抵抗同时启动了胰岛细胞上的一系列炎症反应.高糖毒性和脂毒性都对β细胞造成明显的损害.胰岛中胰淀素沉积增多,进一步促进β细胞凋亡.
胰岛素抵抗还会造成全身性的影响.胰岛素抵抗会启动一系列炎症反应,胰岛素抵抗个体其炎症因子标记物,如C反应蛋白(CRP)和细胞因子白介素6(IL-6)水平会明显升高.胰岛素抵抗还通过对内皮功能的损害,加速动脉粥样硬化的进程.胰岛素抵抗个体的内皮功能障碍表现为粘附因子增多、平滑肌细胞增生以及血管扩张功能下降.这一系列改变是促进动脉粥样硬化形成的重要因素.
胰岛素抵抗还引起凝血和纤溶状态的失衡,出现高凝状态:由于纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制因子1(PAI-1)水平明显增加,一旦体内发生血液凝固,患者不能正常启动纤溶过程,极易造成血栓的形成.
脂肪代谢和代谢综合征内脏脂肪堆积是代谢综合征的重要特征,也是导致胰岛素抵抗的主要原因.目前认为内脏脂肪含量受遗传背景的影响,亚裔人群就具有脂肪容易堆积在内脏的特点.在内脏脂肪堆积的个体中,首先受累的脏器是肝脏.过多游离脂肪酸的沉积即可导致脂肪肝,并会引起肝酶水平升高,甚至肝脏结构的改变.同样,脂肪在胰腺堆积后可造成β细胞功能障碍.脂肪在内脏堆积还会引起分泌瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、血管紧张素、PAI-1等.
目前认为脂联素在代谢综合征的发生中起重要作用.脂联素可通过直接或间接的方法增加胰岛素的敏感性,促进肌肉对脂肪酸的摄取及代谢,降低肌肉、肝脏、循环血液中游离脂肪酸(FFA)及TG浓度以解除高脂血症所引起胰岛素抵抗.脂联素还可通过抑制单核细胞的前体细胞增殖及成熟巨噬细胞的功能而抑制TNF-α基因表达,对炎症反应起负调节作用,从而有助于受损部位内皮细胞的恢复,对心血管系统起间接保护作用.
抵抗素具有抵抗胰岛素作用,可能与胰岛素敏感组织上的受体结合后,对胰岛素通路的一个或几个位点起作用,抑制胰岛素刺激脂肪细胞摄取葡萄糖的能力,抵抗素可能是肥胖与2型DM之间的一个但不是唯一的连接点.具有胰岛素抵抗的肥胖个体其脂肪组织中TNF-α mRNA表达增多且与空腹胰岛素(Fins)水平呈正相关,TNF-a通过促进脂解使FFA水平增高,抑制肝胰岛素的结合与廓清,并通过抑制葡萄糖转运子(GLUT)4的合成及胰岛素受体底物-1的酪氨酸化而导致胰岛素抵抗.另外,代谢综合征患者血浆PAI-1活性明显增高,而PAI-1的活性与血浆免疫反应性胰岛素水平明显相关,胰岛素抵抗与高胰岛素血症时胰岛素和胰岛素原可使PAI-1水平增高.纤维蛋白原和PAI-1可共同导致高凝状态,促进心脑血管疾病的发生与发展.
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