男假两性畸形病因

一、发病原因

造成男假两性畸形主要原因有:一是雄激素作用不全,其合成睾酮正常,但雄激素发挥作用出现异常.二是睾丸激素合成缺陷,当间质细胞分化障碍或酶有遗传性缺陷可导致46,XY的胎儿的中肾管男性生殖管道和外生殖器分化不完全,从而出现男假两性畸形.三是Y染色体结构异常或基因突变,或者其他染色体异常导致性腺发育不全.

二、发病机制

男假两性畸形的发生机制与下列雄激素作用环节缺陷相关:①雄激素生成减少,如3β-HSD、17β-HSD和5α-还原酶缺陷；②雄激素受体(AR)基因突变,引起AR数量减少和功能障碍；③5α还原酶缺陷,不能将睾酮转化为二氢睾酮(DHT)；④靶细胞内雄激素代谢异常等,其中AR突变是引起完全型和不完全型睾丸女性化的主要原因.

人类雄激素受体(AR)基因位于Xq11～12,现已发现AR基因突变200余种,其中基因单碱基突变占90%以上.AR基因突变引起AR结合力降低和DNA结构异常,包括完全性基因缺失、编码雄激素结合区或DNA结合区的外显子缺失和点突变等.

1.完全型睾丸女性化 睾丸女性化患者的染色体性别是46,XY,常呈家族性发病,家系分析为X连锁隐性遗传病.在X染色体长臂上近着丝粒处-雄激素受体基因发生突变,靶细胞缺乏与雄激素结合的特异蛋白,虽存有生物活性的雄激素,但不与之结合而失去反应性.下丘脑也对雄激素不敏感而失去负反馈机制,导致垂体分泌大量促性腺激素刺激间质细胞增生.现已证实雄激素受体基因位于Xq11～12,长度大于90kb,有8个外显子,外显子1占据整个氨基端,具有激发转录的功能.睾丸女性化患者大多数是基因点突变或碱基对的缺失,导致雄激素受体发生缺陷.致使男性外生殖器转化受阻,向女性表型分化而发病.

此类患者是由于靶组织缺乏雄激素受体,故对睾酮不敏感所致,是男假两性畸形中最常见的类型,发生率在新生儿中约为1∶12万.有家族发病史.睾丸在显微镜下像发育期前的隐睾,曲细精管变细,管内充满支持细胞和未成熟的生精细胞,精子生成障碍,但间质细胞仍增生,这种睾丸易发生恶变.

2.不完全型睾丸女性化 又称5α-还原酶缺乏症,遗传学研究证实,患者染色体核型为46,XY.父母表型正常,发病随血缘通婚而增加.家系分析大都可追溯到共同祖先患病.两性都出现酶的异常缺陷,并且两性都有表型正常的基因携带者,支持常染色体隐性遗传.

已知在对雄激素敏感的靶组织中睾酮经5α-还原酶的作用,转变为双氢睾酮而起作用；而睾酮及双氢睾酮在内生殖器向男性分化过程中是不可缺少的.若男性胎儿在发育早期缺乏5α-还原酶,则靶组织中双氢睾酮缺乏,而引起外生殖器发育异常,常呈女性或男女难分.

根据5α-还原酶活性测定的结果,本病可分为酶缺乏和酶不稳定两类.基因分析结果表明,酶活性缺乏的原因是基因的突变与缺失造成的,或者造成酶不能与睾酮结合,或者影响了酶的功能；或是酶编码基因以外的突变影响基因的表达所致.