转移性肝癌治疗

1、治疗

近年来,继发性肝癌的治疗有了较大进展.由于随访制度的完善,新的影像检查技术的应用和血清标记物的检测,继发性肝癌患者获得早期诊断和早期治疗的机会增多,其生存率得到了相应的提高.在继发性肝癌的治疗同时需结合原发灶的治疗.目前治疗方法有手术切除、化疗、肝动脉栓塞化疗和生物治疗等.

1.手术治疗

(1)手术治疗的指征:

①原发癌可切除或已切除者.

②转移癌结节是单个或局限于一叶内.

③肝脏转移灶估计是体内惟一的残余癌.

④病人的一般情况较好,心肺肾的功能能耐受手术.

(2)手术方法:主要有肝叶切除术和肝动脉结扎术.美国有学者报告,在有3个或3个以下转移灶的患者中,如转移灶被切除且切缘干净,5年生存率可达30%～40%,肝转移的复发率小于20%;对于肝转移灶在4个或4个以上者,如采取肝脏病灶切除术,罕有生存至3年的,而且肝内病灶通常会有所增加.

肝切除术:除类癌外,在无肝外转移的情况下,应尽可能切除所有可见的肝转移病灶.一般认为结直肠癌肝转移是最好的适应证.此外,Wilm肿瘤、平滑肌肉瘤及视网膜黑色素瘤的继发性肝癌经肝切除后也有较好的疗效.不同的方式,术后生存期不尽相同.Logan等(1982)统计肝脏楔形或局部切除后平均生存期为45个月,左肝叶或右肝叶切除为24个月,右半肝切除仅11个月.Rafpal(1982)极力主张肝切除距离肿瘤需在2cm以上,否则宁可选择肝叶切除而不作局部切除.他报道14例切缘小于2cm的中位生存期为25个月,另14例切缘超过2cm者为51个月.Forther(1984)将继发性肝癌分为3期:Ⅰ期者肿瘤局限于肝切除部分;Ⅱ期者肿瘤有局部扩散或直接侵犯较大血管或胆管;Ⅲ期者肿瘤有淋巴结、腹腔或远处转移.Ⅰ期患者的术后生存期较Ⅱ～Ⅲ期者明显延长.总之,约有20%～30%的患者肝切除后可延长生存期并改善生活质量.因此若无禁忌证,局部继发性肝肿瘤切除术应视为首选的治疗方法,切缘距离肿瘤至少2cm.如继发性肝癌较大,可在结直肠癌切除术后4～6周进行肝切除.继发性肝癌的手术并发症主要为感染和肝功能衰竭,病死率约为4%～20%.发生原因与肝切除的范围、术中出血量以及手术对组织的损伤等因素相关.对于肝硬化者一般不作肝切除手术.

2.肝动脉灌注化疗(HAI) Bterman 等(1950)首创本法治疗,20 世纪60 年代方引人注目,直至70 年代由于操作技术日臻完善和并发症明显减少而被广泛采用.但是所用药物的选择、适应证以及给药方案等问题仍无定论.目前认为HAI可用于不能切除的无肝外病变或肝外病变较小的肝转移癌患者.禁忌证为肝肿瘤病变广泛,伴有黄疸、腹水或一般情况较差者.如有骨转移和中枢神经系统症状,则属绝对禁忌.由于大多数肝转移癌几无症状,或有症状亦较轻微,故应将延长生存期作为HAI 治疗是否成功的主要指标.本疗法的理论基础是在解剖学上观察到大多数肝转移癌系肝动脉供血,因此HAI 可有选择性地杀伤肿瘤细胞.结直肠癌肝转移常用的较为有效的抗癌药物是氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿苷(FUDR),两者长期持续给药较间断给药能获得更好的疗效.HAI 的优点是全身的不良反应少,但有肝毒性反应.除引起黄疸和肝功能损害外,尚有迟发性胆汁性肝硬化的报道.导管经腹插入可观察肝转移病变的全貌,置管位置确实,固定牢靠;而经皮者导管容易滑落,药物灌注不够充分满意,可能引起胃肠刺激反应,同时也易发生感染和败血症.自Biackshear 等(1972)应用了植入式灌注泵装置后,因导管引起的并发症发生率明显减少.无论经腹或经皮做HAI 均需先做肝动脉造影检查确定药物灌注的范围和程度.有关HAI 的疗效有不同的报道,Taylor(1978)报道14例同步肝转移的结直肠癌患者,随机分为对照组、 肝动脉结扎 加 肝 动 脉灌注氟尿嘧啶(5-FU)组、肝动脉结扎加 肝动脉和门静脉双途径灌注氟尿嘧啶(5-FU)组及门静脉灌注氟尿嘧啶(5-FU)组,每天给氟尿嘧啶(5-FU )1g,共10 天,结果证实双途径组可延长患者的生存时间.Grage 等(1979)对74 例结直肠癌肝转移患者随机分为HAI 组和周围静脉灌注氟尿嘧啶(5-FU)组,缓解率分别为34%和23%,两组的缓解率和生存期无明显差异.关于应用氟尿苷(FUDR)的疗效,也有不同的报道.Watkins 等(1980)统计108 例患者中有82 例经HAI 治疗效果较满意,其中60 例获得症状缓解,自出现症状后中位生存期为15 个月,而对照组仅为4.2 个月.但治疗组自出现症状至 开始治疗的平均时间为4.4 个月,说明治疗组的患者在未经治疗前应有半数死亡,但结果并非如此,提示此两组病例的选择截然不同,故此项研究结论亦不可靠,不能证明氟尿苷(FUDR)有较好的疗效.Lahr 等(1983)根据回顾性分析175 例经不同形式治疗的结直肠癌肝转移患者的资料,得出一项数学公式用于预测患者的生存期.据此,Balch(1983)应用全植入式灌注泵持续2周给氟尿苷(FUDR)治疗结直肠癌肝转移的患者,自诊断成立后计算中位生存期为26 个月,而用上述公式计算时的中位生存期为4 个月,实际本组病例自诊断成立至 开始治疗的中位间隔期为14 个月.Niederhuber 等(1984)用同法治疗研究组的实际中位生存期18.5 个月,而预测期为5.9 个月,但本组自诊断成立至 开始治疗的中位间隔期为6 个月.此两项研究提示所选择的治疗组病例系属于近乎同一类患者,即自诊断成立至 开始治疗的间期较长,属于有良好预后的病例.有人认为HAI 仅对肝脏病变局部有效,应用此疗法后仍会出现肺、腹腔和骨转移病灶.此外肝肿瘤的大小、肝门淋巴结有无转移以及首次手术至出现肝转移的间期仍是决定预后的主要因素.持续进行HAI 对延长生存期优于间隔给药者,故在今后的研究中均需将这些因素考虑在内.同时应选用其他疗法治疗无效的有症状患者为对象研究较为合理.应当指出,如在化疗过程中病情恶化或肝肿瘤继续增大,应及时停止此项治疗.

3.经其他途径化疗 有全身化疗和肝动脉插管化疗两种方法.前者不但疗效差,且毒副反应大,晚期的病人多不能耐受,因而临床较少采用.经皮股动脉穿刺肝动脉插管化疗药物灌注和/或栓塞适用于原发癌已无法根治或未能找到原发灶病例,以及肝内广泛转移或还有肝外多处转移者.常用的化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素(MMC)、多柔比星(阿霉素)和顺铂等.肝动脉栓塞治疗常用碘化油、吸收性明胶海绵、药物微球或微囊等,可明显提高疗效.

20世纪50年代已开始应用氟尿嘧啶(5-FU)经周围静脉给药进行全身化疗治疗结直肠癌肝转移,平均缓解率虽为15%～20%,但不能延长生存期.此后尚有使用亚硝基脲(Nitroboureas)和丝裂霉素C(Mytomycin-C)的报道.Moereri等(1975)联合应用洛莫司汀(环己亚硝脲,Me-CCNU)、长春新碱(Vincristini)和氟尿嘧啶(5-FU) (MOF方案),缓解率提高到43%.Kemeny等(1983)报道58例患者随机分为MOF加链佐星(链脲霉素,Streptozotocin)或MOF两组进行治疗,症状缓解率分别为31%和14%,但两组的生存期相同.Lavin等(1980)分析了1314例晚期结直肠癌患者,其中73%有肝转移,经用各种不同的联合用药分组治疗,结果发现各组间的缓解率和生存期均无明显差异,最佳联合用药组的疗效并不优于静脉或口服5-FU组.本组患者的一般状况、体重下降的病史以及肝转移的程度仍是决定预后的主要因素,而治疗因素影响较小.

口服氟尿嘧啶(5-FU)曾被认为是一种较好的给药途径.但是Hahn等(1975)将其与静脉注射氟尿嘧啶(5-FU)作了对照研究,结果证实口服组与静脉组的缓解率不尽相同,而且静脉组还有相对较长的生存期.口服氟尿嘧啶(5-FU)由于胃肠道的吸收度差异较大,血中药物浓度不够稳定因而影响疗效.

近年提出腹腔内注射氟尿嘧啶(5-FU)治疗肝转移癌,可使门静脉血的药物浓度超出体循环的3～4倍,且滞留于腹腔的氟尿嘧啶(5-FU)因清除较慢,注射剂量的30%～100%可进入门静脉血循环中.这种给药方法是否有利于肝肿瘤的腹腔内转移癌的治疗,有待更多的研究.

乳腺癌肝转移目前仍主张全身化疗,以多柔比星(阿霉素)最有效,缓解率可达25%～30%,如联合用药可进一步提高到50%.胃癌肝转移现仍沿用氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)和丝裂霉素(FAM方案)联合治疗,缓解率25%～30%.化疗对非小细胞肺癌肝转移有较高的缓解率,而对来自黑色素瘤者略低.

4.合并应用化疗 20世纪80年代初,有人应用降解淀粉微球暂时阻断肝小动脉毛细血管通道,再经肝动脉注射卡莫司汀(卡氮介),提高肝肿瘤局部药物的浓度,减少药物外逸至体循环.Kato等(1981)应用含丝裂霉素的降解乙基纤维素微球,同时具有阻塞肝小动脉分支和缓释药物的作用.这种栓塞化疗方法虽较合理,但常因肿瘤与正常肝组织之间存在动静脉瘘分流而影响疗效.Looney等(1979)试验动脉灌注治疗18例结直肠癌肝转移患者,中位生存期为8个月,其中2例死亡与治疗有关.再手术或尸检时肉眼观察发现肿瘤消失者4例,其中1例死于肝坏死.由于本疗法并发症的发生率和病死率均较高,应用受到一定限制.此外Grady(1979)应用镱微球经肝动脉注射作为内照射治疗25例患者,其中17例症状缓解,3例因此疗法死亡.虽然各种去动脉疗法均可因肝肿瘤有明显的动脉供血而获得疗效,但是Ekberg等(1986)报道结直肠癌肝转移患者经暂时性去动脉疗法后长期持续经肝动脉灌注氟尿嘧啶(5-Fu)的疗效反而不及单用氟尿嘧啶(5-Fu)者.近年第二军医大学东方肝胆外科医院应用肝动脉化疗栓塞结合无水乙醇局部注射治疗肝转移癌取得了一定的疗效.

5.辅助疗法 此法适用于原发癌根治术后有可能复发者、已知抗癌药物确实有效或复发时治愈的机会较小,以及所有辅助疗法无不良反应者.大多数患者术后不需要使用辅助性化疗.Duck A和B期的结直肠癌,术中常规作肠系膜和主动脉旁淋巴结活检,对指导是否使用辅助性化疗有所帮助.虽然肝脏是结直肠癌切除后常见的转移器官,但发生肝脏转移者仅占复发者的1/4,针对肝脏进行辅助化疗只能延长部分复发者的生存期,因此有必要根据具体情况选择性应用化疗.Taylor等(1979)在结直肠癌切除后立即经门静脉持续灌注氟尿嘧啶(5-FU),每天1g共7天.平均随访期27个月后发现治疗组43例中有2例肝转移(5%),对照组47例中有13例肝转移(28%),两组有明显差异.此项研究虽然令人鼓舞,但是由于两组不是严格对照的随机研究,且随访时间较短,尚不能作出肯定的结论.结直肠癌辅助性化疗的主要问题是缺少有效的抗癌药物.近年来主张对有适应证者长时间用氟尿嘧啶(5-FU)作辅助性化疗,并已证实对部分Duck C期直肠癌确能明显延长生存期.Higginb等(1984)报道应用氟尿嘧啶(5-FU)和洛莫司汀(环己亚硝脲,Me-CCNU)对切除结直肠癌标本中有1～4个淋巴结阳性患者做辅助性化疗,能明显延长部分患者的生存期.

目前已知有多种氟尿嘧啶的增效药物,作用各不相同,但均系在细胞代谢水平上影响氟尿嘧啶(5-FU)对肿瘤细胞的杀伤作用,如羟基脲(Hydroxyurea)可使肿瘤细胞同步化,定期给甲氨蝶呤能增加细胞内氟尿嘧啶(5-FU)的积聚.Torobian等(1984)报道间断应用全静脉高营养能改变肿瘤细胞的代谢,增强甲氨蝶呤和多柔比星(阿霉素)的疗效.

增加肿瘤组织内的相关药物浓度,以改进治疗指数的方法有用抗体或脂质体做导向治疗、用减毒化合物特异性阻断药物的毒性反应或刺激骨髓增生,以及充分发挥全植入式药物释放系统(DDS)的作用等.Order等(1980)用放射性核素碘标记抗CEA和抗铁蛋白单抗做肿瘤导向治疗.Uozmi等(1982)报道双途径灌注化疗(two route infusion chemotherapy),即经肿瘤供血动脉灌注抗癌药物,同时经周围静脉给解毒药.改进区域性全植入式药物释放系统可借助于减缓肿瘤的供血流速而增加每次给药的浓度.方法有加作肝动脉结扎、输注降解微球阻断供血动脉、用有球囊的导管装置以及用血管收缩药如肾上腺素、血管紧张素或加压素等.尚有用含药的非降解微球或经肝动脉输注碘化油等.

肝脏隔离灌注技术是在最大限度释放抗癌药物到达肝脏的同时最低限度地减少药物向体循环泄漏.此法虽已有临床应用的报道,但是与区域性灌注同样都受到肝脏毒性的限制,亦不能用于治疗肝外的病变.联合药物与高温并用疗法目前仍处于试验发展阶段.目前有一系列的离子亲和药物如甲硝唑等作为放射增敏剂应用于临床,其原理是在坏死的肿瘤细胞和氧供良好的肿瘤细胞之间存在有对放射线不敏感的低氧供的肿瘤细胞,这些细胞仍有增生分裂的能力,如用增敏剂后则有被放射杀伤的可能性.此外,甲硝唑结合射频高温和肝动脉灌注抗癌药物疗法目前仍处于临床试用阶段.今后治疗继发性肝癌最重要的研究方向仍期待于筛选出更多有效的抗癌药物.

6.放疗 除少数对放疗敏感的肿瘤如精原细胞瘤外,放疗对多数肿瘤的疗效并不理想,可作为一种辅助治疗方法,能在一定程度上缓解症状.

7.无水乙醇注射局部治疗 在超声引导下经皮穿刺瘤内无水乙醇注射是近年兴起的一种局部治疗方法,适用于肝内孤立性病灶,或最多不超过3个病灶,直径在3cm以内.该方法可使肿瘤凝固坏死和纤维化,延长病人生存时间,或为肿瘤手术切除创造条件,单个病灶经多次治疗还有可能完全消退.

8.中医中药 肝转移癌是原发癌的远处转移,已是晚期,多已失去手术放疗和化疗的机会.中医治疗应结合原发癌的性质和表现进行辨证论治,以扶正固本为主,辅以祛邪散结.中医临床常可将其分为6型来分别辨证施治:即肝气郁结型、气滞血瘀型、肝胆湿热型、脾胃虚弱型、阴虚火旺型和气阴两虚型.作为一种辅助治疗方法可部分缓解症状,改善病人一般情况.