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特发性帕金森病(idiopathic Parkinson`s disease)病因迄今未明.某些中枢神经系统变性疾病伴Parkinson病症状,以中枢神经系统不同部位变性为主,尚有其他临床特点,故可称之为症状性Parkinson病,如进行性核上性麻痹(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、Shy-Drager综合征(SDS) 及橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)等.还有一些疾病或因素可以产生类似PD临床症状,其病因为感染、药物(多巴胺受体阻滞药等)、毒物(MPTP、一氧化碳、锰等)、血管性(多发性脑梗死)及脑外伤等所致,临床上称为帕金森综合征(Parkinson`s syndrome,Palkinsonism).
迄今为止,PD的病因仍不清楚.目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关.
1)年龄老化:帕金森主要发生于中老年人,40岁以前发病少见,提示老龄与发病有关.研究发现,自30岁以后,黑质多巴胺能神经元、酪氨酸氧化 酶和多巴脱羧酶活力,纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少.然而,仅少数老年人患此病,说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病,年龄老化只是本病发病的促发因素.
2)环境因素:流行病学调查结果发现,帕金森病的患病率存在地区差异,所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质,损伤了大脑的神经元.
3)遗传易患性.近年在家族性帕金森病患者中曾发现a共同核素基因的Alα53THr突变.但以后多次未被证实.
4)家族遗传性:医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向,有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些.
目前普遍认为,帕金森并非单一因素,多种因素可能参于其中.遗传因素可使患病易感性增加,只有与环境因素及衰老的相互作用下,通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病.
1.发病机制 十分复杂,可能与下列因素有关.
(1)年龄老化:PD主要发生于中老年,40岁前发病少见,提示老龄与发病有关.研究发现自30岁后黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和 多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质逐年减少,DAD1和D2受体密度减低.但老年人患PD毕竟是少数,说明生理性DA能神经元退变不足以引起本 病.实际上,只有黑质DA能神经元减少50%以上,纹状体DA递质减少80%以上,临床才会出现PD症状,老龄只是PD的促发因素.
(2)环境因素:流行病学调查显示,长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病危险因素.20世纪80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种神经毒物质吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP),出现酷似原发性PD的某些病理变化、生化改变、症状和药物治疗反应等,给猴注射MPTP也出现相似效应.嗜神经毒MPTP和某些杀虫剂、除草剂可能抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性,使 ATP生成减少,自由基生成增加,导致DA能神经元变性死亡.PD黑质区存在明显脂质过氧化,还原型谷胱甘肽显著降低,提示抗氧化机制障碍及氧化应激可能 与PD有关.
(3)遗传因素:约10%的患者有家族史,呈不完全外显的常染色体 显性遗传或隐性遗传,其余为散发性PD.双胞胎一致性研究显示,某些年轻(<40岁)患者遗传因素可能起重要作用.迄今已确定PARK 1～10等10个单基因与PD有关,其中已确认三个基因产物与家族性PD有关:
①α-突触核蛋白为PARK1基因突变,基因定位于4号染色体长 臂4q21～23,α-突触核蛋白可能会增高DA能神经细胞对神经毒素敏感性;
②Parkin为PARK2基因突变,定位于6号染色体长臂 6q25.2～27;
③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变,定位于4号染色体短臂4p14.细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA 突变可能是PD发病易感因素之一,可能使P450酶活性下降,使肝脏解毒功能受损,易造成MPTP等毒素对黑质纹状体损害.
(4)氧化应激和自由基生成:自由基可使不饱和脂肪酸 发生脂质过氧化(LPO),后者可氧化损伤蛋白质和DNA,导致细胞变性死亡.PD患者由于B型单胺氧化酶(MAO-B)活性增高,可产生过量OH基,破 坏细胞膜.在氧化同时,黑质细胞内DA氧化产物聚合形成神经黑色素,与铁结合产生Fenton反应可形成OH.正常情况下,细胞内有足够的抗氧化物质,如 脑内的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等,DA氧化产生自由基不会产生氧化应激,保证免遭自由基损 伤.PD患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加,铁离子(Fe2 )浓度增高和铁蛋白含量降低,使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位.
(5)线粒体功能缺陷:近年发现,线粒体功能缺陷在PD发病中起重要作用.对PD患者线粒体功能缺陷认识源于对MPTP作用机制研究,MPTP 通过抑制黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致Parkinson病.体外实验证实MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5细胞线粒体膜电势(ΔΨm)下降,氧自由基生成增加.PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%～38%,复合物α活性降低使黑质细胞对自由基 损伤敏感性显著增加.在多系统萎缩及进行性核上性麻痹患者黑质中未发现复合物Ⅰ活性改变,表明PD黑质复合物Ⅰ活性降低可能是PD相对特异性改变.PD患 者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关,研究提示PD患者存在线粒体DNA突变,复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译,两组基因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功能.
(6)兴奋性毒性作用:有作者应用微透析及HPLC检测发现,由MPTP制备的PD猴模型纹状体中兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)含量明显 增高.若细胞外间隙谷氨酸浓度异常增高,会过度刺激受体,对CNS产生明显毒性作用.动物实验发现,脑内注射微量谷氨酸可导致大片神经元坏死,谷氨酸神经 毒作用是通过受体起作用,NMDA受体介导兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关.谷氨酸可通过激活NMDA受体产生一氧化氮(NO)损伤神经细胞,并释放更多兴奋性氨基酸,进一步加重神经元损伤.
(7)钙的细胞毒作用:人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2 浓度增加、Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低,线粒体储钙能力降低等.细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项重要功能,如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及Ca2 介导酶活性等,钙结合蛋白尤其28KD维生素D依 赖性钙结合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色,与钙/镁-ATP酶激活有关,具有神经保护作用.Icopini和 Christakos等报道,PD患者黑质、海马、缝背侧核Calbindin-D28K含量及mRNA表达明显低于正常人,提示钙结合蛋白基因表达降低也可导致细胞毒作用.
(8)免疫学异常:Abramsky(1978)提出PD发病与免疫异常有关.临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低,白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显.McRae-Degueurce等报道PD患者脑脊液(CSF)存在抗DA能神经元抗体.细胞培养发现,PD血浆及 CSF抑制大鼠中脑DA能神经元功能及生长.将PD患者血IgG立体定向注入大鼠一侧黑质,黑质酪氨酸羟化酶(TH)及DA能神经元明显减少,提示可能启 动或参与免疫介导的黑质细胞损伤.肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮生长因子(EGF)、转移生长因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白 (β2-MG)等可能与PD发病有关.
(9)细胞凋亡:研究表明,PD发病过程存在细胞凋亡,自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等.Agid(1995)检测PD患者黑质DA能神经元凋亡形态学和生化特征,发现PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征性病变,存在TNF-α受体(α-TN-FR)和bcl-2原癌基因表达,细胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步骤.
目前普遍认为,PD并非单一因素致病,可能多种因素参与.遗传因素使患病易感性增加,在环境因素及年龄老化共同作用下,通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变性,导致发病.
2.病理改变 PD主要病变是含色素神经元变性、缺失,黑质致密部DA能神经元最显著.镜下可见神经细胞减少,黑质细胞黑色素消失,黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞 内,伴不同程度神经胶质增生.正常人黑质细胞随年龄增长而减少,黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个,PD患者少于10万个,出现症状时DA能神经元丢失50%以上,蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变.残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易(Lewy)小体是本病重要病理特点,Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块,中央有致密核心,周 围有细丝状晕圈.一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体,见于约10%的残存细胞,黑质明显,苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见,α-突触核蛋白和泛素 是Lewy小体的重要组分.
3.神经生化改变 DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体两种重要神经递质,功能相互拮抗,维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用.脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体 系,黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸,在细胞内酪氨酸羟化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再经多巴胺脱羧酶(DDC)作用生 成多巴胺(DA);通过黑质-纹状体束,DA作用于壳核、尾状核突触后神经元,最后被分解成高香草酸(HVA).
由于特发性帕金森病TH和DDC减少,使DA生成减少(左旋酪氨酸生成L-dopa减少,DA生成减少).单胺氧化酶B(MAO-B)抑制可剂减少神经元内DA分解代谢,增加脑内DA含量.儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂能减少L-dopa外周代谢,维持L-dopa稳定的血浆浓 度.
PD患者黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性,纹状体DA含量显著降低(>80%),使Ach系统功能相对亢进,是导致 肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础.近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著减少,可能导致智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍.DA递质减少程度与患者症状严重度一致,病变早期通过DA更新率增加(突触前代偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿),临床症状 可不明显(代偿期),随疾病进展出现典型PD症状(失代偿期).基底节其他递质或神经肽,如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、P物质 (SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)也有变化.