恶性黑素瘤治疗

(一)治疗

手术切除是黑瘤的主要治疗手段,化疗、放疗以及免疫疗法等仅作为手术的辅助或作为无法手术的晚期病人的姑息性疗法.恶性黑色素瘤的早期诊断和及时合理治疗仍是一项重要的研究课题.及早局部切除仍是争取治愈的最好方法,化疗仅适于晚期患者,免疫疗法仍处于试用阶段.

1.手术治疗

对原位肿瘤,彻底切除是唯一最佳方案.皮损深度<1cm者建议切除0.5～1cm边缘正常皮肤;皮损<2.0mm切除1.0cm;皮损深 度>2cm者应切除3cm范围.关于切除范围,目前仍存争议,对患者应根据具体个体及部位来定,尤其是进行快速切片组织学检查以确定周边有无残留细 胞,进一步决定切除范围.结节性恶黑切除达筋膜,肢端型恶黑.有时还需截肢.大面积切除,常需植皮.另外,肿瘤转移灶如肺、消化道、脑等处病灶切除可缓解 局部症状.

手术治疗包括原发灶切除、区域淋巴结处理及创面修复三方面问题.原发灶的切除范围是将原发肿瘤及其周围5cm范围内的皮肤、皮下组织和深筋膜一并切除;对甲下或远端指、趾节的黑瘤行患指或趾的掌指或跖趾关节离断,对近端指或趾节的黑瘤行患指或趾的掌腕或跖跗关节离断.

对临床上已有一组区域淋巴结转移,应在切除原发灶的同时或之后2～3周行治疗性淋巴结清扫术(therapeutic lymphoid dissection,TLND).有研究表明,该期施行淋巴结清扫者,5年生存率为16.4%,显著大于不施行者(0.0%).发生于头颈部的黑瘤,尤 其是前额、颊部和耳等处的黑瘤,除了施行标准的颈淋巴结清扫外,尚应切除腮腺浅叶.对颈部和头皮后部的黑瘤,应将病灶连同颈后淋巴结一并切除,同时施行标 准的颈淋巴结清扫术.

对上肢的黑瘤,应行包括胸小肌整块切除的腋部淋巴结清扫术.下肢黑瘤,应施行包括股淋巴结、腹股沟浅淋巴结、髂深淋巴结和闭孔淋巴结在内的髂腹股沟淋巴结清扫术.

对发生于躯干部位的黑瘤,有作者主张可将病灶与区域淋巴结做连续整块切除,以防在原发灶至区域淋巴结之间发生“途中转移".

对已出现多区域淋巴结和(或)远处转移,一般认为此时施行淋巴结清扫术并不能显著提高5年生存率.但仍有作者认为,如病人情况允许也可施行包括区域淋巴结清扫在内的手术治疗,这样可起到减少瘤体负荷,强化化疗、放疗和免疫疗法效果,减轻症状作用.

临床上无区域淋巴结转移体征,是否应施行选择性淋巴结清扫(selective lymphniod dissection,ELND)或预防性淋巴结清扫(prophylactic lymphoid dissection,LPNI)),意见尚未统一.有赞成者也有反对者,但更多的作者认为应综合考虑多种因素来确定.根据这些作者提供的资料,可将此标 准归纳为:在病变厚度为0.75MM以内者,不需做预防性淋巴结清扫手术;厚度在0.76～1.50MM之间者,应根据病人年龄、性别、肿瘤部位、各项有 预后参考意义的病理指标及淋巴清扫手术可能给病人造成的病残程度,做选择性的预防性淋巴结清扫术;对厚度在1.51mm以上者,除高龄、有其他手术禁忌情 况、原发灶在躯体中线、可能的淋巴结转移部位难于确定者外,应常规做预防性淋巴结清扫手术.由于对原发灶的切除范围趋向保守,小的黑瘤切除后,可通过分离 创缘,直接缝合修复创面.黑瘤较大,创面不能直接缝合修复者,多主张用皮片移植封闭创面,这样有助于及时发现局部复发.在一些特殊部位,如面部、足底负重 区等处,出于美容和功能需要,可采用皮瓣修复.病变组织切除后,局部出现凹陷畸形者,也可用肌皮瓣修复创面.需要说明的是,皮瓣较厚,局部复发时不易察 觉,因此选择时应慎重.

2.选择性淋巴结切除(ELND)

肿瘤引流区的淋巴结清除可切断肿瘤转移途径,但另一方面由于肿瘤转移可有多种途径,且淋巴结的过多切除还可降低局部免疫力,引起局部的许多并发症.如诊断 时已可触及引流区淋巴结肿大,则已有70%～85%患者出现远端转移.皮损深度<1mm时很少转移无须进行ELND,皮损>4mm时生存率极 低,ELND意义不大.而皮损深度在1～4mm时是否实施ELND方案仍存争议.目前在切除肿瘤时注射一种特殊染料或放射性示踪物质来确定最近引流淋巴结 中有无黑色素细胞,如无则不需进一步手术,如有则应切除余下的淋巴结.

3.化疗

适于已有转移的晚期患者,可使症状得到缓解,但远期效果不令人满意.

①最有效的单一化疗药物是达卡巴嗪(dacarbazine DTIC),可达20%缓解率,其他药物亚硝基脲(BCNU)的有效率为10%～20%.替莫唑胺(temozolamide)是一新型抗肿瘤药,也有较 肯定的效果,可有21%的有效率,尤其对中枢系统转移患者.

②联合化疗常采用顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(BCNU)、他莫西芬、长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶(5-Fu)等联合化疗,化疗原则是进行长期间歇疗法.

4.免疫疗法

激活杀伤细胞的淋巴因子如IL-2等注射,或特异性基因免疫治疗均在进一步的研究观察中,具有一定的应用前景.据报道,大剂量的干扰素α-2b可提高皮损 深度超过4mm的恶黑生存率至37%(原为26%),并延长1年的生存期.干扰素α-2b皮下小剂量长期注射可降低皮损深度>1.5cm恶黑的转移 并延长生存期.干扰素与化疗药的联合应用可延长缓解期,干扰素(INF-α)与阿地白介素(IL-2)联合化疗法应用可使总有效率达57%.但免疫疗法的 远期效果仍需进一步研究.

除干扰素(INF-α)与阿地白介素(IL-2)外.如针对GD2和GD3单克隆抗体通过识别黑色素相关抗原来诱导机体的免疫反应来起到治疗作用.黑色素 瘤疫苗也是通过刺激黑色素相关抗原引发特异性免疫反应,辅助BCG可提高其总有效率.通过基因转染来增强抗原表达也是目前治疗的研究方向.此外,用树突状 细胞产生的疫苗可激发宿主的抗肿瘤免疫.以上新型治疗方法正在研究中,不久的将来可用于临床.

5.放射疗法

对Ⅳ期患者减轻内脏转移引起的压迫症状有相当价值.中枢神经系统的转移灶用放射疗法结合皮质类固醇激素效果也较好.骨骼转移引起的疼痛经放疗后有明显缓解效果.

6.物理疗法

应用于不适合手术或早期浅表型和雀斑样痣型患者,可用二氧化碳激光、液氮冷冻去除肿瘤.黑瘤对放射线不敏感,仅偶尔用于骨、脑等转移灶的姑息性治疗,或与其他疗法合用.

7.热疗

本法联合局部转移灶淋巴结切除术,指在单个肢体输入含氧量高的外源性血液,并在局部高热环境下(40～41℃)注入高浓度化疗药苯丙氨酸氮芥(左旋苯丙胺酸氮芥).此法用于肢端恶性黑色素瘤的治疗,但效果尚不完全肯定.

总之,目前恶黑治疗仍不理想,Ⅰ～Ⅱ期患者采取比较彻底的手术切除,力争达到治愈,Ⅲ～Ⅳ期转移患者使用综合疗法,以期达到缓解、延长存活时间和减轻患者痛苦的目的.治疗必须个体化,考虑到患者的年龄、医疗条件、患者本人与其家人的期望.

(二)预后

Ⅰ期患者的预后主要与皮损浸润深度有关系:

原位皮损生存率100%.

皮损深度<0.76mm的5年死亡率2%～4%.

皮损深度在0.76～1.49mm间5年生存率约为86%～90%.

皮损深度在1.50～3.99mm间5年生存率约为66%～70%.

皮损深度超过4mm的5年生存率约为53%～55%.

原位肿瘤的平均生存率为80%,如局部淋巴结受累则生存率为30%～35%,远外转移者仅有10%生存率.在转移过程中可出现原发皮损的自行消退.

大部分恶性黑素瘤在诊断时是早期,大约85%的Ⅰ期和Ⅱ期黑素瘤是可以治愈的.预后与分期是反相关,只有40%～50%的Ⅱ期病人存活超过5年.在Ⅳ期病人中不到5%的病人存活超过5年.