单纯疱疹病毒性角膜炎治疗

【治疗措施】

1.病灶清创术 主要适用于浅层型病例.其原理是通过物理或化学的方法来清除感染细胞和病毒.常用的方法有:

⑴机械清创 局部点表面麻醉剂后,用白多铲、刀片、棉棒、恢复器或异物针,在裂隙灯下,将溃疡同其周围0.5毫米健康上皮一同清除后,加压包括48小时.本法只能将感染的细胞清除,而不能阻止病毒继续繁殖,所以还必须配合滴用抗病毒药物治疗,才能取得更好的治疗效果.

⑵化学清创 点表面麻醉后,用棉签蘸入乙醚、乙醇、碘酒、石炭酸、硫酸锌、硝酸银等化学灭毒剂,然后涂片于溃疡区,用生理盐水冲洗.目的在于通过化学冷饮使感染的上皮细胞脱落,本法因有可能损伤角膜上皮基底膜及基质层,影响修复,促使病变向深部发展,故必须慎用!

⑶冷冻清创 用直径2毫米的冷冻头,以很轻的压力先冷冻溃疡边缘,继冷冻溃疡中央,温度一般-60℃至80℃.每点冷冻6～8秒,然后以生理盐水解冻,必要时可反复多次.冷冻对HSV的活力虽无影响,但对角膜上皮细胞的破坏作用较上述二种方法好.Amoil认为角膜上皮细胞破裂而释放出的病毒颗粒,可为泪液冲走或为泪液听抗体中和.冷冻角膜病灶,可暂时抑制病毒DNA的活性,也可迅速降低供给病毒复制所需要的能量三磷酸腺苷.

⑷光灭活疗法 以0.1%中性红或0.01%普鲁黄滴入眼内,然后距患眼15厘米距离接受普通荧光灯照射15分钟,染米即与病毒DNA结合并使其断裂,从而达到灭活病毒的作用.

2.抗病毒药物

⑴碘苷(5-lodo-2?-deoxyuridine,简称IDU.国产商品名“疱疹净")碘苷与其它抗病毒药物均非杀病毒药,它们仅能在限制和组成特殊的核苷酸变为DNA的过程中直到与酶竞争作用.碘苷的作用机理就是利用它与胸腺嘧啶核苷化结构相似的特点,通过部分性抑制胸腺嘧啶核苷的摄取,使自己掺入病毒DNA中产生假的DNA以抑制病毒繁殖.

自Kautman(1962)首先使用碘苷治疗本病获得满意疗效以来,国内外已有较多的报道,对其疗效评价可概括如下:①碘苷对上皮型树枝状角膜炎90%有效,10%无反应或复发.②平均治愈时间为6～8天,治愈后1～2周原病灶处上皮下残留一层薄而暂时的“毛玻璃样幻影".③单独使用对单纯型盘状角膜炎效果差,联合皮质激素使用有效.但如有皮损伤则不应使用皮质激素.④对变性疱疹、深部溃疡、基质坏死性角膜炎及角膜葡萄膜炎无论是单独或与皮质激素联合应用均无效.

碘苷的主要缺点有:①容易产生耐药性(约有16～32%耐药),临床使用若超过10天无效,即应考虑改换其它药物.②溶解度及角膜透性差.故需用0.1%溶液频繁点眼才能使组织达到有效浓度(50～100微克/毫升);目前推荐的方法是白天每小时点眼一次,睡前加0.1%眼膏一次或0.1眼膏每天5次点眼.③局部滴用对眼组织有一定毒性,表现为眼睑过敏反应,上皮性点状角膜炎、急性滤泡性结膜炎、上睑下垂、泪点狭窄.④在组织内不稳定,迅即脱卤化基而失效,并能抑制角膜多种酶的活性及蛋白合成,影响角膜上皮修复及延迟溃疡愈合.⑤0.1%溶液点眼可引起孕兔产生畸胎,人类虽尚未见有报告,值得警惕.

⑵阿糖腺苷(adenine arabinoside,简称Ara-A) Ara-A是一种抗癌药物,其后发现有广谱抗DNA病毒作用.能有效地拮抗HSV、水痘病毒、巨细胞病毒、牛痘病毒、腺病毒等.它的代谢物三磷酸盐阻断3～3.3%Ara-A眼膏每天5次点眼治疗浅层HSV角膜炎、疗效与0.5%IDU眼膏每天5次点眼相当.Abel报告静脉滴注(20毫克/公斤/日)对合并色素膜炎的基质型病例505有效.

综合国外文献,对其疗效评价有:①对碘苷耐药的无效病例,地碘苷过敏或因霉性不能耐受者,应用Ara-A可能有效.反这亦然.②局部应用毒性低,免疫抑制作用少.③因使用皮质炎固醇加重的病例,碘苷治疗无效,改用Ara-A仍然有效.④对深层基质型和角膜葡萄膜炎病例,静洋(20毫克/公斤/日)有效,疗程1～3个月.Ara-A的缺点主要是溶解度低(最大溶解度0.5毫克/毫升).局部仅能配成眼膏或混悬剂应用.全身注射用药液体负荷量大,混悬液作肌注或结膜下注射、刺激性大,易产生肉芽肿,口服无效.因此,临床应用受到很大限制.

⑶三氟胸腺嘧啶核苷(trifluorothymidine,简称F3T)是一种新的抗病毒药物,其结构与作用机理与碘苷近似.不但对浅层病例前效,对深层及角膜葡萄膜炎病例也有一定效果.Wellings与Pavan-Langston报道采用F3T治疗浅层病例疗效优于碘苷.Jones报道治疗地图状角膜溃疡疗效优于Ara-A,被认为是目前治疗本病最好的药物.

目前对该药的评价是:①溶液治疗浅层病例与0.1%碘苷溶液和3%Ara-A眼膏相比,具有疗效快、治愈率高的优点.②局部点眼无角膜毒性、局部过敏等不良反应.③对碘苷耐药或无效的病例仍然有效.④溶解度大,角膜透过性好,是目前治疗深层及角膜葡萄膜炎最有希望的局部用药之一.

⑷环胞苷(cyclocytidine,简称CC) 属胞嘧啶类抗代谢药物.环胞苷进入体内转变为阿糖胞苷才起作用.我所1972年最早发现其细胞培养管内有良好抑制HSV作用.随后经临床观察采用 0.05%溶液和眼膏治疗各型病例217例,取得较好效果.其中浅层型58例,与碘苷治疗组无明显区别,深层型159例明显优于碘苷治疗组.本剂与碘苷相比具有溶解度高、毒性小、渗透性好、在组织中能低抗脱氨酶的分离、疗效稳定等优点,是目前国内应用最广泛的抗病毒药物之一.虽然临床上也遇到耐药无效的情况,但其中一些病例增加点眼次数或采用结膜下注射(1～5毫克/0.1～0.5毫升/日)而趋于好转治愈,这和我所在实验室所见耐CC毒株在加大药物浓度时仍能产生显著换毒作用的结果相符.

⑸无环鸟苷(acycloguanosine,简称ACG) ACG系英美最新共同研究制成的含嘌呤核的抗病毒药物.组织培养中证明对HSV(Ⅰ、Ⅱ型)具有明显的抑制作用,此外对带状疱疹、EB病毒和巨细胞病毒均有抑制作用,对腺病毒、牛痘病毒无效.其对HSV的作用强于其它抗病毒制剂,约为CC的2倍,IDU的10倍,Ara-A的160倍,F3T的15倍.其作用机理还不十分清楚,但据初步研究可概述如下:ACG作用被HSV感染的细胞后,被病毒特异性胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化,变成一磷酸ACG,更进一步变为三磷酸ACG,从而被坏病毒DNA多聚酶,抑制病毒复制,它对病毒DNA多聚酶抑制作用很强,约为对正常细胞DNA多聚酶的10～30倍,故是一种能选择性地抑制病毒DNA的合成,而毒性又小的抗病毒药物.

自Tones等首次报道用3%ACG眼膏治疗24例树枝状角膜炎取得显著疗效以来,Wilhelmus、日隈等(1981年)相继也有报道,他们采用3%ACG眼膏治疗树枝状角膜炎,不但疗效卓著,平均治愈天数短,而且停药后复发率也较其它抗病毒药物低.孙秉基等(1983年)采用不同浓度,不同剂型的ACG治疗71例各型病例,其中浅层型42例,即使采用低浓度的眼液(0.1%)其疗效也与IDU、CC相仿,并认为通过增加药物的浓度或到目前为止,ACG治疗本病的结果令人鼓舞的,这具有对感染细胞高度的选择性,对角膜无明显毒性,停药后复发率低,和与其它抗病毒药物无交叉耐药现象优点,为临床治疗本病提供了一种高效、低毒、既能局部使用又能全身应用的新药物.

3.皮质类固醇的应用问题

⑴皮质类固醇对本病的有害作用

①损害机体的免疫机制 ⒈抑制B淋巴细胞从区域淋巴结释放到靶器官,抑制或阻断小或中淋巴细胞内RNA和NDA或蛋白的合成,使抗体形成减少.⒉抑制巨噬细胞的吞噬功能,使巨噬细胞对HSV抗原的处理能力减弱,HSV能继续繁殖.⒊毒害未成熟的T淋巴并封闭成熟T淋巴再循环,使血液中成熟T淋巴细胞大为减少,造成对HSV角膜炎治疗具有决定意义的细胞免疫更大损害,解除了各种淋巴因子(包括巨噬噬细胞抑制因子、淋巴毒、干扰素等)对细胞内外病毒的坆击能力,使HSV得以扩散繁殖,加重病情.⒋因局部免疫机制销蚀可引起真菌或细菌的双重感染.

②损害角膜组织 ⒈局部点眼可使角膜胶原酶的活性增强4～5倍,故加快基质溶解,促使溃疡向纵深扩大.⒉抑制角膜基质中纤维母细胞的再生,抑制胶原纤维及粘多糖的合成,因而妨碍溃疡的修复.⒊长期局部应用还会成瘾.角膜浅层损害后,基质性角膜炎、葡萄膜炎发生机会增多,甚至引起角膜软化和穿孔.

⑵皮质类固醇对本病的有利作用 ①由于抑制了组织胺和毒性溶液酶的释放,因而减轻一系列炎症反应及组织损害,也减少了角膜疤痕形成和血管新生,为角膜透明度的恢复创造有利条件.②由于抑制了基质层的抗原体反应,减轻基质水肿与浸润,使基质炎症反应过程明显萎缩.

由此可见,皮质类固醇对本病具有明显的两面性,其应用必须严格坚持下述原则.

1)有上皮损害或溃疡的病例禁用.

2)诊断不清的角膜疾病暂时不用.

3)必须同时配合抗病毒药物应用.

4)以能控制炎症的最低浓度、最少滴眼次数为原则.

5)治疗中不能骤然停药而是在炎症控制后逐渐减量.

6)要随时警惕因局部免疫机制销蚀引起的真菌或细菌的双重感染,酌情配合适当的抗生素及抗霉菌药物点眼.

4.免疫促进剂的应用 应用免疫促进剂治疗本病,是近几年逐步发展起来的一种新的治疗方法,目前尚处于试用阶段.文献报道应用的药物左旋咪唑、担子菌类多糖、干扰素及其诱生剂等.

⑴左旋咪唑(levamisole) 左旋咪唑是四咪唑(tetramisole)的左旋光学异构体,系一种广谱驱虫药,现经证明对细胞免疫有调节作用,其特点是:①能使受抑制的T淋厂细胞和吞噬细胞的的功能恢复至正常水平,但不会使之高于正常水平.②能使低下的细胞免疫指标上升.③恢复和增强迟缓型皮肤超敏反应.④促进多核白细胞,单核细胞的游走能力.左旋咪唑对抗体的影响很小或无影响.

实验和临床均证明对于上皮病例无效,而对慢性基质型的患者,确有较好的疗效.加藤富子等采用间歇口服疗法(一疗程共6个月,前3个月内每周连服3天,每天150毫克,分3次服;后3个月隔周连服3天,用量同上).治疗27例基质型病例(治疗前通过迟发型皮肤试验,证明细胞免疫状态明显低于正常人).服药一疗程后检查,不但细胞免疫状态有了显著提高,而且临床上有67%的患者视力提高.92%的患者角膜水肿得到改善,一年内复发率下降至17%(一般为30%左右).我所自1979年以来,也采用上述方法治疗基质患者,发现疗效并不理想,一些病例在治疗过程中仍有加重或复发现象.其原因可能与下面因素有关:①病例选择.②其它药物的干扰,如皮质类固醇及CC点眼都有进一步使局部细胞免疫状态下降的可能.③治疗不正规,未坚持按时服药,或进一步寻找合理的用药方法和剂量,是提高疗法的关键.长期服用本剂,除少数病例在最初服用期间出现荨麻疹样皮疹、低热或偶见白细胞减少外,无其它合并平.

⑵担子菌类多糖 从担子菌类提取出来的多糖和左旋咪唑一样,具有活化T细胞,激活免疫功能的效能.加藤富子等用云芝之糖(polysaccharoidk)治疗13例基质型患者,方法是每日3克,分3次口服,连服3～14个月,治疗3个月后,不但细胞免疫功能有明显提高,而且有83.3%的患者视力得到改善,87.5%的患者角膜水肿得到改善,1年内的复发率下降到9%,其结果和左旋咪唑相近.近来该氏又采用香菇多糖(lentinan)治疗实验性家兔HSV性角膜基质炎,已收到较好的治疗效果.

⑶干扰素及其诱生剂 干扰素是一种蛋白质,是细胞受到病毒或其它微生物或非微生物的刺激后所产生的.国外采用干扰素治疗本病已取得较好效果.Fadeeva等用鸡胚尿囊干扰素和人白细胞干扰素局部点眼治疗126例,结合取得12例治愈的好结果.Furer等用人白细胞干扰素局部点眼治疗37例,也取得34例治愈的效果.特别值得注意的IDU治疗无效的病人,改用干扰素仍然有效.近来研究干扰素与抗病毒药物联合应用取得了更高疗效.De Koning采用人白细胞干扰素联合F3T治疗树枝状角膜炎,平均治疗治愈天数为6.6天,而安慰剂联合F3T治疗组平均为11.3天,二者有显著性差异.对于干扰素而短暂,加之毒性大,因此预防和治疗本病的希望很少,但也有人(Guevra等)采用0.1%聚肌胞点眼治疗本病获得满意疗效的报告.

5.手术疗法 重症患者(深部溃疡、基质坏死性角膜炎合并穿孔者)单独依靠药物及保守治疗已很难奏效,采用手术的方法不但可缩短疗程减少痛苦,还可达到较好的治疗效果.手术包括结膜瓣遮盖术、前房穿刺术、板层或穿透角膜移植术.

⑴结膜瓣遮盖术 本法不但对即将穿孔的病例直到预防和治疗作用,而且对顽固的深部溃疡也有一定的极积治疗价值.遮盖的结膜瓣作为一个良性的生物源刺激,不仅有利于创面的修复,还减少了创面与眼睑的摩擦及外界的刺激.遮盖的球结膜以越薄越好(不破裂为度),固定要牢靠.对已穿孔前房消失者,术后尚应加压包括.术后病例对尔后角膜移植不利,故对有条件角膜移植术者应尽量不作结膜瓣遮盖.

⑵前房穿刺 本法仅适用于深基质型及角膜葡萄膜炎的患者,可清除房水中大量毒性物质和病毒颗粒,利于新的房水形成,赋与更大防御能力.方法:用Amsler针吸出房水0.2～0.5毫升,然后注入消毒空气.宜间隔数天反复穿刺.术后数天即可见角膜基质水肿减轻,透明度增加,角膜内皮及基质坏死灶缩小.

⑶角膜移植术 用角膜移植治疗本病,从50年代起相继有所报道,对其治疗价值评价颇高,甚至认为是治疗重症病例的最好办法.如Hogan先后报道27眼有25眼获得治愈,只有4眼复发.Ormsby报道25眼均获成功,无一例复发.Fine报告38眼有30眼能控制炎症,只8眼复发.国内杜念祖等报告108眼,总成功率达到76.8%,其中重症或穿孔者27眼,也有59.3%成功.我们近几年来采用角膜移植的方法也挽救了不少业已陷入失明或处在十分危险情况的眼睛.

关于手术适应症和手术方法,参看治疗性角膜移植章节.

6.其它治疗方法

⑴亲水软性接触镜 主要用于营养障碍性角膜溃疡和即易将穿孔的病例.可保护溃疡创面,减少刺激,利于上皮再生.对于早期穿孔的病 例,尚具有闭塞伤口与夹板的作用.若同时进行抗病毒药物点眼,由于它能吸收药物,又提供了一种新的给药方法.

⑵胶原酶抑制剂 局部胶原酶抑制剂滴肯,虽不能对病毒直接起作用,但由于抑制了胶原酶的活性,可减少或防止溃疡的发生或发展.常用的药物有2%乙酰半胱氨酸、2%依地酸钠.

⑶粘合剂 对于进行性溶解和可能发生穿孔的病例,早期局部应用粘合剂,可以有效阻止溃疡的进行,防止穿孔的发生.方法是局麻下清洁溃疡基底,除去坏死组织后涂上一层薄的粘合剂,待干燥后,涂抗生素眼膏包扎或戴亲水性软性接触镜.粘合剂最好保留6～8周,待角膜愈合后再将其除去.