老年人骨质疏松治疗

1.钙剂 钙(Ca)是人体中的重要元素,也是含量最多的元素之一,占体重的1.5%～2%.99%的钙贮存在骨骼和牙齿中,钙与磷的结合物是构成人体骨架的主要成 分,它主要以羟磷灰石结晶形式存在,它参与人体的生命活动过程.钙不断地进行新陈代谢,钙的排出主要通过尿、大便、乳汁、汗液、皮肤、月经和头发等排出.

钙是身体内第5位重要的元素,它不仅是骨骼的重要成分,以保持力学特性;作为细胞内第二信使,通过一组钙结合蛋白,特别是钙调节蛋白(calmodulin)的介导,而完成传递而引发一系列细胞活动.人体骨骼总含钙量约为1.2～1.5kg.

在 人体自身稳定机制中,体内钙的调节不仅需要一些其他无机离子如磷、钠、钾的参与,而且受PTH、1,25-(OH)2D3和降钙素 (Calcitonin,CT)的调控.血钙降低时,PTH升高,PTH可增加肾脏1α-羟化酶的活性,使25-(OH)D3转化为 1,25-(OH)2D3,从而促进肠钙的吸收;PTH还能保持骨吸收和肾小管对钙的重吸收.人体仅仅通过饮食并不能获得充足的维生素D,必须有适当的日 光照射和维生素D的补充.钙吸收下降与维生素D不足有关.随年龄增加,肾小球滤过率下降,则需要更多25-(OH)2D3才能产生相同量 1,25-(OH)2D3;同时,老年人的户外活动减少,从而减少了日光照射,25-(OH)2D3的产生也降低.这两种因素相互影响,加之年龄增加肾脏 1α-羟活化酶的活性对PTH产生相对抵抗,亦影响了1,25-(OH)2D3的产生.绝经后妇女的肠黏膜对1,25-(OH)2D3也产生一定抵抗,因 此,多种因素共同作用可导致钙的吸收减少.

无论男性还是女性,随年龄增长,人体的钙吸收明显下降,约半数老人其吸收分数小于25%,甚至低于15%.

钙 的吸收=肠钙摄入-(粪钙排泄+尿钙).如果要保持正钙平衡,每天至少要口服钙500mg;若吸收分数仅为15%时,则钙摄入每天至少900mg.成人约 30岁左右骨量达最高峰值.骨量峰值越大,以后发生骨质疏松的机会越小,但人的一生中不断进行骨重建,更新骨组织,随之必然会导致骨的丢失,人体为最佳发 挥骨的力学功能,不仅减轻体重,而且在不影响负重的情况下,非常节省骨结构的材料,骨质很少储备,为保持自身稳定,机体不得不释出骨钙,当其达到一定程 度,则将导致骨质疏松,严重者将伴发骨折与骨痛.

钙的吸收与骨量有一定关系,而骨量的多少与下列因素有关:①遗传因素:在生长发育期遗传因 素更为重要,直达到骨量最高峰值.随着生长结束,骨骼大小趋于稳定,但总骨量还会增加10%～15%.由于遗传因素不同,黄种人的骨骼较欧美人为小.②骨 骼的机械负荷量:重体力劳动和大运动量能使骨量增加,不好活动的生活方式使骨量减少.③个人营养及生活习惯:充足钙的摄入在儿童及青少年甚为重要,高钙摄 入者,其骨量可增高3%～20%不等.不同人种、不同年龄的钙摄入量不仅与维生素D摄入多少有关,也与饮食内容(动物蛋白、纤维素、钠盐)、生活嗜好(抽 烟、饮酒、饮用咖啡)、服用药物(含铝抗酸药、皮质类固醇)等有关.

老年人常发生负钙平衡,常由于钙摄入减少,或由于钙排出过多,最终必然 导致骨质疏松,骨骼的力学性能降低.当钙缺少时可引起各种疾病,在老年引起骨质疏松.曾有学者对人群进行横断面研究,结果表明膳食钙水平对决定骨密度和以 后发生骨质疏松性骨折的危险性相当重要.增加奶类的摄入量与获得峰值骨量和防止骨质疏松有相关关系.青少年期骨骼生长迅速,是骨量增加的关键时期,此时摄 入足够的钙,可提高其峰值骨密度.在年轻时若获得较高的峰值骨量,可提高机体日后对骨量丢失的耐受性,延缓老年期骨量丢失造成的骨折危险性.

1990 年Dawson-Hughes等比较两组不同膳食钙摄入的绝经妇女补钙效果,结果表明,以往膳食钙摄入低于400mg/d的112例妇女,补钙后能显著延 缓脊柱、股骨颈和桡骨的骨密度下降,而以往膳食钙摄入量在400～650mg/d的124例妇女,补钙后对骨密度下降的延缓无明显效果.Reid等对绝经 3年以上、平时输入膳食钙平均750mg/d的妇女,补充钙剂1000mg/d,结果显示补钙后能明显延缓中轴骨和四肢骨的骨量丢失.Chapuy的研究 结果也表明补钙和维生素D能防止骨密度下降和降低脊柱骨折率.有报道显示居住在产奶地区的人群比非产奶地区具有更高的骨量和较少的骨折发生率.目前在发达 国家,虽然营养条件较好,但由于盛行减肥,降低热量,奶制品较前明显减少,不少人习惯于饮碳酸饮料.而且不少成年妇女,其每日钙摄入量常低于 400～500mg,日久可使骨矿含量明显降低,低钙摄入可引起骨量丢失从而增加骨质疏松的危险.

许多学者主张对青少年、妊娠和哺乳妇女和 老人应考虑额外补充钙制剂,世界卫生组织推荐11～15岁之间的青少年每天钙摄入量700mg,16～19岁500～600mg.1994年美国国立卫生 研究院(NIH)建议青少年每天摄入钙量1200～1500mg.一些学者建议老年人同时给予维生素D 400U/d,以促进钙的沉积,提高成年期的峰值骨密度.65岁以上的老人每天应摄入1500mg.

骨的健康发育和维持非常必要,贫乏的骨 会增加骨质疏松性骨折的危险,钙剂的补充可明显延缓骨的丢失,减少骨折的发生率,并可抑制因缺钙继发的甲状旁腺激素分泌亢进而引起的骨质疏松.对骨质疏松 来说,无论是从预防角度或作为治疗措施,都应根据不同情况给予充足的钙,但选择钙制剂应考虑其含钙量,是否含维生素D,生物利用度和安全性等问题.此外, 研究表明对骨质疏松采用降钙素或氟化钠治疗者,补钙可有相加作用;应用雌激素治疗者,补钙也可减少雌激素用量,一旦雌激素选择用量最大,并合适时,补钙可 起相加作用,但超量钙的摄入并不能增加骨量.

我国曾进行了4次大规模的营养调查,结果显示我国人民缺钙严重,因而在我国采取食补和药补的方法,提高钙摄入量,是增加健康、预防疾病、提高国民素质的关键.

临床上常用葡萄糖酸钙和氯化钙注射液等钙制剂静脉注射,从理论上讲,注射钙一般用于治疗手足抽搐及甲状旁腺激素缺乏性手足抽搐.此外还可用于对抗高血钾造成的心肌抑制作用、治疗过敏性疾病和铅中毒、镁中毒、有机氟中毒和辅治心力衰竭.但静脉应用钙剂对补钙并没有多大帮助.

若 日常饮食中难以获得足够的钙,或由于人们需要更多的钙(如孕妇、儿童等),通常多采用口服补钙的形式来补偿体内钙的不足.口服钙剂因其化学性质、剂型等方 面的不同,在生物利用度和疗效上存在很大的差异.口服钙剂只有通过肠道吸收,才能被利用,进入细胞内、外液而沉积于组织.钙的吸收通过主动和被动转运两个 途径,前者依赖于维生素D存在,后者主要通过钙的浓度梯度扩散.钙的生物利用度受很多因素影响,一方面同人体自身状况有关,如婴儿的吸收率高与成人,而老 年人的吸收率则差.另一方面与摄入的钙剂量、体内钙状况和摄入的食物成分有关.体内缺钙,则钙吸收率高.若食物中含草酸多(如菠菜、笋、苋菜、茭白等), 钙与草酸可形成难溶性的草酸钙,使钙吸收率下降.因而补钙时应调解饮食结构以促进钙的吸收.一般认为维生素D和机体对钙的需要是决定钙吸收的主要因素,而 摄入钙吸收不良是造成钙缺乏的重要原因之一,不同生物利用率的钙来源对骨的形成也可造成不同的影响.Gallagher等发现绝经后患有骨质疏松症的妇女 对食物中的钙的吸收率低于同龄正常妇女,表明钙吸收不良与老年骨质疏松的发生相关.一些学者根据体外试验钙补充剂的溶解度来预测钙剂的生物利用度并不科 学.

Sheikh等对目前常用口服钙剂的钙净吸收率进行了研究,碳酸钙39±3%,乳酸钙32±4%,醋酸钙32±4%,牛奶31±3%, 柠檬酸30±3%和葡萄糖酸钙27±3%,但无统计学意义.由此可见,目前的钙剂总体生物利用度不高,为更好地促进钙的吸收和利用,提高钙的生物利用度, 一些学者提出了使用活性钙剂,其钙的游离度高,内含生物碳酸钙,钙含量高,并含有多种维生素、氨基酸和人体必需的微量元素.一些研究者认为老年人补钙的同 时应补充维生素D,因为老年人户外活动少,体内维生素D的合成下降,肠道钙磷吸收下降,补充维生素D可增加钙剂的生物利用度.文献报道钙剂的应用可增强雌 激素对骨的保护作用,因此钙剂除可用于正常补钙外,尚用于骨质疏松症的防治.尽管充足的钙摄入是一种抗骨量吸收的因子,但补钙能在多大程度上延缓绝经后妇 女骨量丢失尚是一个未知数,目前的观点认为这主要取决于补钙妇女的年龄和平时膳食中钙的摄入量.

对于骨质疏松患者补充钙剂可促进其治疗作 用.亦有一些学者认为单纯应用钙剂不能抑制去势后大鼠骨高转换和重建负平衡,虽予补钙,但骨丢失仍旧继续进行.因此补钙并不能防止绝经后骨丢失.但众多的 研究结果显示,生命初期的钙摄入对成年人骨质是一个重要的决定因素,尤其绝经前妇女能摄入足够的钙,对预防骨质疏松将十分有效.

目前市场上 补钙剂品种很多,有无机盐类:碳酸钙、氯化钙、碳酸氢钙;有机钙:枸橼酸(柠檬酸)钙、醋酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、L-苏氨酸钙、氨基酸钙;其他:氧化 钙和氢氧化钙以及各种不同的复方钙剂不同的钙制剂临床上有不同的特点,目前市场上常用的钙剂有:①碳酸钙:因其元素钙含量高,而被临床上广泛使用.但其水 溶性差,生物利用度较差.通过研究人们发现山梨醇有助于提高钙盐的生物利用度,现在临床上应用的碳酸钙片有用山梨醇作辅料的制剂,以促进钙的吸收.②凯思 立D:含碳酸钙和维生素D2,剂型为咀嚼片,有利于片剂的崩解和吸收,从而提高其生物利用度.而且在主药中加入了维生素D2,可促进钙的吸收.但肾功能失 调、尿钙或血钙浓度过高的病人,洋地黄化的病人忌用或遵医嘱服用.③维丁钙片:含碳酸钙和维生素D2等,用于妊娠和授奶期妇女以及发育期儿童钙质的补充, 含服或咀嚼后服用.④维生素D3/碳酸钙(钙尔奇D)是一种新型高钙和维生素D补充剂,维生素D3/碳酸钙(钙尔奇D)为碳酸钙补充剂,含元素钙量最高达 40%,且含有维生素D,可促进钙的吸收.⑤钙素母:甜味可口,适于小儿服用,但其生物利用度较低,需同时服用维生素D以促进其吸收.⑥钙维D:含磷酸钙 和维生素D2,适于钙质缺乏症.⑦司特立补钙剂:即枸橼酸钙片,其生物利用度高于碳酸钙,含钙量高.主要促进骨骼和牙齿的钙化,维持神经肌肉的兴奋性,降 低毛细管的渗透性.至今尚未发现毒副作用,适于老年人使用.⑧活性钙:近年来活性钙越来越多,以天然牡蛎科动物的贝壳为主要原料,直接或加上辅料制成的各 种钙剂,易吸收,生物利用度高.目前活性钙品种很多,剂型也在不断改进,有活性钙片、活性钙冲剂、活性钙糖浆、活性钙咀嚼片.但在临床上要注意钙剂中的额 外成分可能会给人体健康带来潜在影响,服用某种补钙剂是否安全,不仅应考虑补钙剂的摄入是否过量,而且应考虑服用补钙剂是否有其他有害物质积聚的可能.碳 酸钙为临床上最常用的钙制剂,现在市场上牡蛎壳的碳酸钙被称为天然的“补钙剂”,而这种化石样的牡蛎在形成过程中可被重金属污染.Bourgoin及其合 作者已在普通的牡蛎壳中证实了有相当数量的铝、硅、钾、镁的污染存在,因而在临床上应用补钙剂时,有必要进行选择.

在临床上对钙剂的选择应 按以下几条标准来考虑,以充分有效的利用钙剂的防治作用.①钙元素含量高:指元素钙含量高,不是指钙片本身的重量.钙吸收主要在小肠上部,受许多因素影 响,其中肠腔内钙离子浓度高低是一个重要因素.钙离子浓度高,则吸收好,反之则吸收差.钙片中钙元素含量高,不仅能满足每日摄钙量的生理要求,而且有利于 肠钙的吸收.②钙剂摄入胃肠道后变成可溶性钙离子.才能被人体吸收,一个高质量的钙剂,不仅钙元素的含量高,而且摄入后释放的可溶性钙离子的程度高.③吸 收充分,生物利用度高.肠钙吸收除与钙离子的浓度有关外,还受维生素D与肠吸收功能状况的影响.维生素D可以促进肠钙吸收,使钙的吸收更充分;不含维生素 D的钙剂,钙吸收则会受到限制.目前一些钙制剂中加入的一些维生素D,其目的就是促进钙的吸收.老年人肠钙功能吸收减退,在钙剂中加入维生素D对促进钙吸 收和利用更为重要.在应用羟乙基磷酸钠(HEBP)治疗骨质疏松时,HEBP须空腹时服用,且避免同钙剂一同服用,以防HEBP同钙相结合影响钙在肠道的 吸收和HEBP的吸收.④钙吸收后能很好地向骨中沉积.促进新骨形成.钙经肠吸收入血后向骨中沉积受多种因素影响,包括内分泌因素、血中钙、磷浓度、维生 素D水平、骨钙素含量等,维生素D除促进肠钙吸收外,对骨钙的沉积也有影响.对骨钙影响最大的是骨钙素,骨钙素是血钙向骨中沉积过程中所必需的.文献报道 维生素K对骨钙素活性有影响,钙剂中加入维生素K将有助于骨钙的沉积.⑤除含钙以外还含有其他人体必需的微量元素以及对人体有益的营养成分.如氨基酸螯合 钙,特别还含有磷.钙磷的比例应维持在2∶1,以利于钙与磷的吸收与骨钙的沉积.⑥药物的酸碱度适中.偏酸和偏碱对胃肠道都有刺激.⑦含糖量低、无色素、 无矫味剂、无防腐剂、无激素,适于长期服用.⑧毒副作用小、用药安全度大.

总之,在钙剂的应用中,应该是钙元素含量高,生物利用度好,骨钙沉积效果好,而且毒副作用小.

口 服钙剂最好在饭后1～1.5h内服用,3～4次/d.服用补钙剂的同时宜吃一些含有蛋白质丰富的食物,蛋白质可以明显增加钙的吸收,其机制可能在蛋白质消 化过程中游离一部分氨基酸和钙作用,使之成为可溶性钙盐.不宜吃某些植物性食物,尤其是菠菜,因植物性食物都含有植酸和草酸,可与钙形成不溶性钙盐,影响 钙的吸收.宜多食食醋,可使肠道酸化,有利于钙电离成易被人体吸收的钙离子,提高补钙剂的生物利用度.

钙在体内必须达到一定的平衡,过度补 钙与缺钙一样,必然会导致体内钙代谢的不平衡.盲目补钙弊大于利,虽然口服钙剂的使用一般不会导致高钙血症,但过度的补钙可导致疲倦、乏力、食欲减退、恶 心、呕吐和体重下降等中毒症状,严重的高钙血症可出现严重头痛及背部和四肢疼痛、口渴、多尿等.因而补钙应适宜,而不可过度,在肾结石或原因不明的高尿钙 情况下应禁用钙剂.

2.维生素D 维生素D为类骨醇衍生物,种类很多,以维生素D2及维生素D3为重要,二者结构相似,D2比D3在侧链上多一个甲基和一个双键.人体内可由胆固醇转变成7 脱氢胆固醇,并存储于皮内,在日光的紫外线照射下,经光化学反应使B环裂开转化为维生素D3,故7-脱氢胆固醇称为维生素D3元.食物中的麦角固醇不被人 体吸收,在日光和紫外线照射下,B环断键,转化为易吸收的维生素D2,因此,麦角固醇又被称为D2元.

维生素D2及维生素D3为无色晶体,性质稳定,耐热、对氧、酸及碱较稳定.D2与D3对人体有相同的生理功能,但在体内代谢中起作用的是1,25-(OH)2D3.

活 性维生素D3对钙代谢起调控作用,活性维生素D3有两种来源,一是皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射的光化学途径合成活性维生素D3,二是从含有维生素D 的食物中经肠道吸收,85%由乳糜微粒形成,由淋巴吸收转运.25(OH)D3必须肾小管上皮细胞线粒体的1α羟化酶羟化生成 1α,25-(OH)2D3,成为一种具有高度生理活性的物质,可直接作用于肠黏膜细胞,甲状旁腺细胞,肾小管上皮细胞及成骨细胞中的 1,25-(OH)2D3受体,成为对钙代谢具有调解作用的钙调解激素.由于其在体内代谢生成,很低的含量即可影响骨骼系统的代谢过程,是人体重要的钙调 解因子之一,故1,25(OH)2D3又被称为维生素D激素.

(1)25-(OH)D是维生素D的活性形式主要作用与小肠黏膜、骨骼和肾小管上皮,这些组织存在1,25-(OH)2D3的靶细胞.

1,25-(OH)2D3的生理效应是提高血钙、血磷浓度,有利于新骨的形成与矿化.维生素D、甲状旁腺激素、降钙素是3种主要的钙代谢调解激素.

在 体内,维生素D不仅参与钙、磷代谢调剂,在体内许多组织中发现了1,25-(OH)2D3的受体,如胰岛细胞、皮肤角质细胞、骨髓干细胞等. 1,25-(OH)2D3能促进细胞分化,增进骨基质的蛋白合成,增加促骨形成细胞因子TGF.及TGF受体数量,促进骨形成.活性维生素D3还有助于增 强肌力,改善肌肉协调功能,并具有免疫调解作用.

(2)活性维生素D对骨与软骨的作用在缺乏1,25-(OH)2D3时骨吸收增加,骨基质 产生减少,骨形成减少,骨的矿化减低,骨的机械性能减弱.活性维生素D在体内的重要靶细胞是成骨细胞,在成骨细胞中1,25-(OH)2D3受体集中,在 体外细胞培养中发现1,25-(OH)2D3能增加转化生长因子-β(TGF-β)的合成及胰岛素样生长因子(IGF-I)受体数量,Ⅰ型胶原和骨基质中 骨桥蛋白通过相关的基因启动,转录而合成增加.这些成骨细胞合成的基质和蛋白对骨的代谢和矿化过程十分重要,保证了成骨过程的进展和成骨的质量. 1,25-(OH)2D3被认为是骨加速生长的一个重要刺激因子,也是形成青春期骨峰值的关键性因子之一.

1,25-(OH)2D3及24,25-(OH)2D也能调解软骨生长,在生长发育期的骺板软骨细胞中检测到1,25-(OH)2D3受体.软骨细胞内对TGF-β合成呈剂量依赖性关系.

(3)活性维生素D对肌肉的作用:骨骼肌是活性维生素D代谢产物的靶器官,维生素D缺乏时出现肌无力.肌肉收缩和肌肉松弛功能异常,这也是导致老年骨质疏松患者易发生髋部骨折的因素之一.

1,25(OH)2D3 一方面通过基因途径,另一方面通过肌细胞膜的Ca2+通道调节,蛋白酶A及C信息转录的非基因途径来影响肌肉的钙代谢.肌浆钙是调节肌肉收缩-松弛周期的 关键成分,缺乏维生素D的鼠骨骼肌超微结构显示肌浆网状组织有形态学改变及线粒体容量代谢性增加.肌肉细胞最终分化成肌小管,亦受维生素D受体的调解和控 制.

(4)活性维生素D对PTH的作用:活性维生素D的代谢产物通过增加肠钙吸收并增强对钙的敏感性间接抑制PTH,也可以经甲状腺腺细胞 1,25-(OH)2D3受体直接抑制甲状旁腺细胞的增生.血清维生素D浓度减低会导致维生素D对PTH分泌的正常抑制功能减弱,发生继发性甲状旁腺功能 亢进,并使骨吸收增强.老年甲状旁腺维生素D受体数量减少,甲状旁腺细胞增生,伴随血中PTH升高,说明PTH分泌不仅受血钙浓度调解,而且还直接受血清 1,25-(OH)2D3的浓度调解.

维生素D对骨的代谢作用总结为如下2个方面:

①使骨的吸收下降:增加钙、磷的吸收;增加骨的矿化;间接抑制PTH生长与分泌;直接抑制甲状旁腺的增生及PTH的合成与释放.

②增加骨量与改善骨质量:增加骨基质蛋白的量与质;促进骨生长因子的生长和被激活;维持正常骨重建过程.

国 内外的研究资料均已证实成年后随增龄出现肠钙吸收减少.小肠钙吸收必须依赖于肾合成的1,25-(OH)2D3,原发性骨质疏松症患者都存在维生素D的生 成与代谢障碍,导致活性维生素D的减少,这与雌激素的减少、皮肤7-脱氢胆固醇合成降低、肠道1,25-(OH)2D3受体减少、肾功能生理性减低及肠道 对维生素D的吸收减少等多种机制有关.

老年性骨质疏松症发病机制中,由于活性维生素D不足,出现的继发性甲状旁腺功能亢进,PTH升高促进了骨吸收.

Ⅰ 型骨质疏松症因雌激素降低,除了使骨钙丢失,对分布于肠道和肾小管上的肾激素受体刺激减弱,导致钙吸收抑制外,雌激素还是1α羟化酶的重要辅助因子,可协 助活性维生素D3的形成,雌激素还可降解骨对PTH的敏感性,因此当雌激素不足时,钙吸收会减少,1,25-(OH)2D3的合成也会受影响.骨对PTH 的敏感性增强,这时即使没有甲状旁腺机能亢进,PTH不增高,也会增强骨的吸收.由于雌激素不足而造成的维生素D活化及维生素D受体缺陷而引起的钙吸收减 少大约是60%～70%绝经后Ⅰ型骨质疏松妇女的主要特征.

骨质疏松患者血内25-(OH)D3和1,25-(OH)2D3水平都降低,而PTH水平增高,经补充维生素D3和钙剂后,血清维生素D3水平升高,同时PTH水平降低.

普通维生素D对骨代谢性疾病的治疗作用有限.目前临床常用的活性维生素D制剂有1,25-(OH)2D3(钙三醇)与1α-(OH)2D3(阿法D3)或阿法化醇两种.1,25-(OH)2D3是对骨组织、甲状旁腺、小肠等靶器官有直接作用的活性物质.

作为骨质疏松症防治的长期用药剂量1α-(OH)D3为0.5～1g/d,1,25-(OH)2D 5g/d(分两次),是安全剂量.

1,25-(OH)2D3和1α-(OH)D3口服后在小肠内被吸收,代谢后经胆汁由肠道排出.

原发性骨质疏松症的治疗:

活性维生素D3对女性绝经后骨质疏松症及男性老年性骨质疏松症有良好的疗效及降低骨折的作用.

日 本进行了大量1α-(OH)D3防治骨质疏松症的研究,Chen等(1997)报道,绝经后骨质疏松妇女,每天用1α-(OH)D3 0.75g及钙剂150mg,治疗1年后,L2～4的骨密度(BMD)上升了2.1%,单纯服用钙剂组下降了2.1%,1α-(OH)D3治疗组的骨吸收 指标:尿脱氧吡啶酚下降;骨形成指标:骨钙素上升,提示1α-(OH)D3有增高骨密度的作用,可能与骨吸收受抑制有关.

另一项多中心的前 瞻性、双盲研究,对600位绝经后妇女的骨质疏松症患者分别用1α-(OH)D3 1.Og/d和安慰剂治疗1年后,1α-(OH)D3组腰椎骨折率明显低于安慰剂组.对700多位妇女平均口服1α-(OH)D3 0.83g/d,3年髋部骨折发生率比安慰剂组降低50%以上.

患有骨质疏松症的老年妇女和男性首先为原发性维生素D缺乏(维生素D缺乏 症),合并亚临床型或极少数为临床型的骨软化症为特征的,小剂量的维生素D2或D3治疗对老年骨质疏松症有助于保证骨量,纠正骨软化及降低骨折率.老年期 骨细胞的死亡、骨质量的退变、微骨折的修复能力降低与骨质量密切相关,因此增加了骨折发生的危险性.活性维生素D3及其衍生物对于年龄相关的骨重建及骨形 成过程缺陷起积极的影响,不会抑制和影响骨的重建过程,对低转换率的骨质疏松症,活性维生素D制剂是适应证.1α-(OH)D3及 1,25-(OH)2D3可以保存和改善骨重建的作用,同时可以改善骨基质蛋白的合成和骨质量,并增强骨的机械性能.一些研究表明 1,25-(OH)2D3和24,25-(OH)2D3在骨折的愈合过程中也有有益的作用.活性维生素D制剂还能改善肌肉的收缩、舒张功能,及神经肌肉的 调解功能与平衡功能,从而减少跌倒危险,降低骨折发生率.有研究表明1α-(OH)D3的衍生物可能诱导合成神经生长因子.

一项前瞻性研究对66例绝经后骨质疏松妇女(平均67岁)每天口服1α(OH)D3 0.5g,钙剂500mg,3年后治疗组桡骨BMD增加了2%,对照组降低了7.8%,有明显的统计学意义.

每天口服1α-(OH)D3,二后椎体骨量增加2.0%～6.0%,桡骨BMD增加2.5%,每天口服0.74g能使腰椎骨密度得到具有统计学意义的维持,而血中PTH和ALP则下降了.

最 近Aloia,OttGaUa和Tilyard等的研究指出,在长达3年多的1α-(OH)D3治疗中,椎体骨折率降低4%～5%.从理论上说,所有骨质 疏松症患者用活性维生素D治疗都必须摄取一定量的钙(包括从饮食中摄取),以保证正钙平衡.每日钙的摄入不宜低于500mg,也不宜超过800mg,在此 前提下,长期应用小剂量的0.5～1.0g 1α-(OH)D3或0.5g 1,25-(OH)2D3是安全的.

活性维生素D的代谢物对于 防止皮质类固醇诱发的骨质疏松症也是有效药物.糖皮质激素可以导致肠道钙吸收减少,增加肾脏的钙丢失,代偿性的PTH增加,使骨量丢失.骨质量下降.此 外,糖皮质激素还能抑制成骨细胞功能,降低生长激素和睾酮对骨质的成骨作用.1,25-(OH)D3及1,25-(OH)2D3通过改善肠道对钙的吸收及 直接抑制甲状旁腺内PTH的合成与释放,抑制甲状旁腺细胞增生达到对抗上述不良作用的效果.活性维生素D还能增强原先受到糖皮质激素抑制的同种骨生长因子 和骨基质蛋白的刺激作用.

对于糖基质激素引起的骨质疏松症采取小剂量维生素D(400U/d～5万U/周)和钙剂(500～1000mg/d)联合治疗,效果不如应用活性维生素D代谢物有效.

1α-(OH)D3与1,25-(OH)2D3都能纠正肾病人中继发甲状旁腺功能亢进的低血钙症,使肌痛、关节痛、骨痛症状缓解,并在生化指示及放射检查上都有改善.

联合用药:

氟 制剂的联合应用:Baylink认为对氟化物有效应者或接受高剂量氟化物者,若存在维生素D抵抗则会加重钙的缺失和PTH升高,尽管骨量增加,但骨小梁断 裂,以致骨质量下降.氟化物治疗的这种副作用可能是因PTH增高引起的骨丢失,以及骨的软化所致.骨化三醇能促进骨的矿化和成骨细胞活性.Baylink 等在氟化物有效应者和钙吸收不良者应用骨化三醇,可治疗激发性甲状旁腺功能亢进,减慢骨吸收率,而使氟化物的成骨作用被增强.研究者认为二者的联合应用是 氟制剂应用的最佳方案.

雌激素的联合应用:雌二醇与1,25-(OH)2D3对骨细胞的刺激作用在预防骨折中可能具有重要作用.

活性维生素D制剂和雌激素联合治疗时必须注意高血钙的危险性.其他药物的联合应用:长期应用降钙素或双磷酸盐可能造成PTH升高,这种升高现象可以由活性维生素D3的联合治疗而得到控制.在活性维生素D3与新型双磷酸盐联合应用时骨细胞有活化作用,可保留骨重建单位.

活性维生素D治疗上的新应用:

活性维生素D有广阔的应用前景,除治疗骨质疏松外,在抗肿瘤、免疫调解、细胞分化调控及促进激素分泌等诸多方面开拓了新的治疗领域.

活性维生素D3治疗的惟一副作用是因为个体应用剂量过大引起的高血钙症及高尿钙症.在年轻患者中早期表现是尿钙水平增高,在已经确诊的老年疏松症患者中,因肾的排泄功能衰退,高血钙可能先于高尿钙症的出现.

肾功能改变或肾结石形成只发生在极少数应用极高剂量的维生素D患者中.

3. 性激素 绝经和年龄增长是妇女骨丢失的两个不利因素.妇女和男性在获骨峰值后,随年龄增长,骨缓慢丢失.从将要绝经开始,在增龄影响基础上,绝经有关的骨加速丢失 持续10年左右.为此妇女的骨要比男性多丢失15%～20%,妇女一生约丢失松质骨50%,男性30%,因此妇女较早较多地发生骨质疏松症,对绝经后妇女 的骨健康,绝经较增龄更重要,在原发性骨质疏松症中,绝经后骨质疏松最常见.绝经后骨质疏松的特点是:①伴随绝经骨加速丢失;②绝经早期骨加速丢失以松骨 为主.其临床表现和处理明显区别与其他类型骨质疏松症.

性激素补充疗法HPT是一种医疗措施.当肌体缺乏性激素,并由此发生或将会发生健康问题时,需要外源地给予具有性激素活性的药物,以纠正与性激素不足有关的健康问题.

卵 巢功能减退、内分泌失调、最终雌激素不足是绝经前后心里及器官功能失调的基本原因,补充雌激素是缓解这些问题的病因治疗,因此是首选疗法.大量临床实践、 基础研究和流行病学研究证明雌激素是一个健康妇女不可缺少的内分泌激素,从而确定了HRT在预防绝经后退化性疾病包括绝经后骨质疏松症中的重要作用,是预 防、治疗绝经后骨质疏松症的首选疗法.

在使用HRT的绝经后妇女观察到雌激素可以抑制骨转换,减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性.其作用概 括起来可以归纳为下述3个途径:①对钙调解激素的影响.促进降钙素(CT)分泌,抑制骨吸收;增强肝25羟化酶、肾1α羟化酶活性,提高1,25双羟维生 素D水平,促进肠钙吸收;降低甲状旁腺激素(PTH)对血钙水平反应的起点,抑制PTH分泌,减少骨吸收.②对骨吸收因子的影响.高浓度前列腺素 E2(PGE2)刺激骨吸收;白介素-1(IL-1)参与破骨细胞的形成及活化,促进产生PGE2白介素-6(IL-6)募集破骨细胞,刺激骨吸收;肿瘤 坏死因子(TNF)刺激骨吸收.雌激素可以降低PGE2,抑制IL-1-6,抑制释放TNF等.③直接作用.1988年后相继发现人类成骨和破骨细胞有雌 激素受体,证明骨是雌激素靶组织,雌激素可直接作用于骨.

HRT前景-选择性作用靶细胞:1990年第六届国际绝经大会提出理想的HRT应 能有效缓解症状;预防泌尿生殖器官萎缩;预防绝经后骨加速丢失;保护心血管功能;促进心理健康,提高社会交往能力;无阴道出血;不增加癌的危险,若有一种 选择性地作用于靶组织的雌激素才可达到上述要求.该类要在骨、心血管等需要雌激素保护的靶组织保留雌激素样活性,而在子宫、乳腺等需要避免雌激素促生长作 用的靶组织有抗雌激素的作用.替勃龙(利维爱)基本不刺激子宫内膜增生,据认为是第一个用于HRT的有组织选择性、具有雌激素活性的淄体激素.选择性雌激 素受体调解剂(SERM)已被寄予厚望.

(1)HRT的用法:

①生理性补充:施以HRT,目的是尽可能地使绝经后妇女体内器 官功能生理地正常运行,既保持功能健康,并非使其妇科内分泌恢复到生育期中卵巢周期中的水平,后者主要为适应生殖功能的需要.为生理的补充,因此多主张用 天然雌激素,即化学结构为雌二醇,雌酮或雌三醇.用量控制血E2浓度在60pg/ml左右,或相当的雌激素活动范围内,不宜超过150pg/ml.

②以补充雌激素为中心:性激素主要有3类:雌激素、孕激素和雄激素.临床实践表明,妇女健康不可缺雌激素,而绝经后妇女的健康并不需要孕激素.绝经后卵巢间质、肾上腺仍继续产生雄激素,相对也不缺乏雄激素.

在 绝经过渡期,要根据个体卵巢功能及雄、孕激素缺乏的状况临床调整月经的需要、患者的主诉及全面健康状况进行HRT.基本上是个体化治疗,无固定的模式.绝 经过渡期与卵巢内分泌功能衰退相应,首先是缺乏孕激素,雌激素呈现波动性下降,因此补充首先以孕激素为主,当有雌激素低落时,应给予雌激素,也可给予人工 周期样HRT.

在绝经后,HRT是以补充雌激素为中心,以解决与雌激素不足有关的健康问题为目的的一种治疗方法.要预防绝经后退化性疾病通 常需要长期补充,随之而来可能在某些妇女中出现副作用.长期服用雌激素的主要副作用是刺激子宫内膜细胞异常增生,继而可能发展为癌.其次可能诱导个别妇女 乳腺细胞的异常生长或癌的发生.

有子宫的妇女,为预防绝经后退化性疾病,需长期合用雄、雌激素,因此要选择适合某个妇女的孕激素.

雄激素明显地促进蛋白质的合成,提高基础代谢率,增加骨形成,精力充沛,唤起性欲.对某些绝经后的妇女,根据健康的需要可加用雄激素.但是,雄激素有明显的皮肤副作用,如多毛,还有体重增加及对心血管的副作用,因此应注意选择制剂和使用时机和时间.

(2) 适应证:从防治绝经后骨质疏松症考虑,HRT的适应证为有骨质疏松症或有骨质疏松的危险因素,如骨质疏松家族史,初潮晚、绝经早、人工绝经、雌激素不足性 闭经;低骨峰值;骨快速丢失;摄入低钙、低维生素D、高蛋白、高磷、高咖啡因、高钠、维生素K、B6、B12等缺乏;低体重;长期失重;长期用药:如糖皮 质激素、甲状腺素、抗癫痫类、含铝抗酸药、锂、肝素、GnRH类似物等;长期缺乏运动;滥用烟、酒,缺少阳光的居住环境等.