先天性肾上腺皮质增生症治疗

早期诊断绝对必要.合理的治疗为给予糖皮质激素,即每晚11时口服地塞米松0.5～1.5mg矫正缺失,抑制ACTH分泌.对严重的低盐综合征患者氟氢可的松有助于维持血压和体重,可用0.05～0.3mg,依病情严重程度及年龄大小而定.

发育以后,可采用手术使阴道与尿道分开,并使阴道口于会阴部的正常位置上,如阴蒂经常勃起,可考虑阴蒂切除.慎重给予雌激素或出生后即用药调节可使假两性畸形患者维持女性外观并改善其心理状态.

(一)治疗(仅供参考,详细请询问医生)1.糖皮质激素替代治疗(1)总论:所有经典型21-羟化酶缺陷症病人和有症状的非经典型病人都用糖皮质激素治疗,使下丘脑和垂体CRH和ACTH过多分泌受到抑制,血中水平异常增高的肾上腺性激素得以减少.在儿童中,推荐用氢化可的松(即皮质醇本身),剂量10～20mg/(m2·d),2/d或3/d服用.这些剂量超过皮质醇分泌的生理水平,在儿童和青少年中皮质醇分泌生理水平大约为6～7mg/(m2·d).尽管在新生儿中皮质醇分泌轻度升高是正常的[7～9mg/(m2·d) ,CAH婴幼儿通常给最小剂量6mg/(m2·d),3/d.对21-羟化酶缺陷症儿童必须给以超生理剂量的糖皮质激素,这样才足以抑制肾上腺雄激素,减少发生肾上腺皮质功能减退症的可能性.氢化可的松的半衰期短,可以减少对生长的抑制和其他种类激素的副作用,这些激素作用时间长且药力强,如泼尼松、地塞米松.另一方面,作用时间短的糖皮质激素每天1次应用不能有效控制肾上腺皮质的激素分泌.醋酸可的松不是21-羟化酶缺陷症的首选药物.醋酸可的松的生物利用度是氢化可的松的80%,效用只是氢化可的松的2/3.另外,因为可的松必须转化成皮质醇才能发挥生物活性,11β-羟类固醇脱氢酶还原酶活性下降会进一步降低药效.年龄大的青少年和成人可以用最小剂量的泼尼松(例如,5～7.5mg/d,分2次服用)或地塞米松(总共0.25～0.5mg,1/d或2/d服用).必须仔细监测医源性库欣综合征的征象,如快速的增重、高血压、皮肤紫纹以及骨量减少.睾丸肾上腺剩余的男性CAH病人需要更大剂量的地塞米松抑制ACTH.

通过监测17-OHP和雄烯二酮水平来判断治疗效果(即肾上腺激素的抑制情况).在女性和青春期前男性患者中,睾酮也可以作为一个有用的指标.因为治疗过度存在副作用,不应该完全抑制内源性肾上腺皮质类固醇激素的分泌.17-0HP的控制范围最好在1～10ng/ml,睾酮水平与同年龄和同性别相当.激素测定时间与服药的时间关系要固定,最好在ACTH生理高峰出现的上午8时,或在下一次服药前即氢化可的松水平处于谷底时取血.

儿童必须每年检查X线骨龄相,仔细监测生长直线.尽管能够做到仔细监测各项指标,且病人依从性很好,大多数回顾性研究显示成人最终身高低于基于父母身高的预期身高,也低于正常人平均身高.

另外,对于失盐型CAH病人还必须接受盐皮质激素替代治疗,一些病人在饮食中可以增加盐摄入(1～3g/d).大多数病人0.1mg/d氟皮质酮.婴儿和初学走路的小孩有时需要0.1～0.2mg/次,2/d.主要依靠测定血将肾素活性来调节药物剂量和盐摄入量.

(2)非经典型病人治疗的适应证:非经典型21-羟化酶缺陷症病人如果存在雄激素过多的症状和体征就应该接受糖皮质激素治疗.对性早熟的儿童给以小剂量的糖皮质激素.年轻女性非经典型病人如果发生多毛症、月经稀发或闭经、痤疮,也应该用糖皮质激素治疗.不育症也应该接受糖皮质激素替代治疗,因为激素紊乱是怀孕的主要障碍,治疗后容易受孕.糖皮质激素治疗抑制肾上腺雄激素过多分泌后,雄激素过多的临床症状得以逐步改善.单用糖皮质激素治疗很难使多毛症缓解,因为已经形成的毛囊难于消除.作为辅助手段,可以向这些病人建议美容治疗多毛症.男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人接受糖皮质激素治疗后,生精和生育能力都有所改善.有睾丸增大的非经典型男性病人也应该接受糖皮质激素治疗.对症状已经缓解的非经典型21-羟化酶缺陷症病人,或已经过了生育年龄的女性非经典型病人可以考虑终止糖皮质激素治疗.

(3)应激剂量:在肾上腺危象时,肾上腺危象的处理用0.9%的生理盐水维持血容量(至少20ml/kg静脉推注).在急性扩容后,用0.9%生理盐水和少量右旋糖酐静脉维持,速度按维持量速度的2倍.没有明确诊断时,在糖皮质激素治疗前留取血标本检测雄激素、17-OHP,ACTH及皮质醇.治疗首选氢化可的松,静脉应用,氢化可的松具有盐皮质激素活性.初始剂量新生儿25mg,儿童50mg,青春期75～100mg.初始负荷剂量后,必须间断给予50～100mg/(m2·d),分为6次.

应激情况下氢化可的松剂量在40～100mg/(m2·d).可以口服,每8小时1次,或静脉应用,每6小时1次.根据应激情况决定剂量,给药途径和给药次数.对任何发热性疾病都要增加药物剂量(直到退热24h以后).剂量是平时维持剂量的3～5倍.在更严重的应激或口服药效会受影响时应肠道外应用糖皮质激素.在这些情况下,需要更大剂量75mg/(m2·d).在手术前也应增加氢化可的松剂量.术前晚上给以平时剂量的3～5倍,手术前麻醉诱导时再给以氢化可的松静脉负荷量.诱导时所给剂量与肾上腺危象时用的初始剂量相似:新生儿25mg,儿童75mg,青春期及成人75～100mg.应激保护要持续24～72h,根据手术的类型和恢复的情况而定.逐渐减量至维持量.非经典型21-羟化酶缺陷症病人手术时不需要给以应激剂量的氢化可的松,除非此前因长期接受糖皮质激素治疗导致医源性肾上腺皮质功能减退.

2.治疗中存在的问题及治疗进展 过去50年随着采用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗以及LHRH激动剂控制LHRH依赖性性早熟,CAH患者的生活质量得以显着改善.尽管取得了诸多进展,目前,治疗方案不能使许多CAH儿童有正常的生长和发育,成人CAH的治疗可能存在医源性库欣综合征,不能充分控制高雄激素血症和不育.即使患者的依从性非常好,这些问题也未解决.在21-羟化酶缺陷症治疗中,应用生理剂量的氢化可的松可以使CAH病人血浆ACTH水平正常.外源性氢化可的松(2/d或3/d)不能精确模拟ACTH脉冲分泌与皮质醇脉冲之间密切的时效性关系.另外CAH病人经常出现中枢对糖皮质激素反馈抑制的敏感性下降.糖皮质激素敏感性下降进一步使糖皮质激素治疗的中枢性作用下降,而外周性糖皮质激素敏感性可以保持,从而出现生长抑制等副作用.

即使CAH病人中ACTH分泌可以恢复正常,雄激素合成却不能恢复正常,因为肾上腺激素合成过程中21-羟化酶阻断后分流入雄激素通路的类固醇中间产物都要比正常时多.为了防止CAH中肾上腺内源性雄激素分泌过多,必须使胆固醇侧链裂解速度降到正常水平以下,这样才能避免17-羟孕酮的过度堆积,以及分流进入雄激素通路.为了通过负反馈作用抑制胆固醇侧链裂解速度至正常水平以下,必需应用超过生理剂量的糖皮质激素.传统治疗很难在高皮质醇血症和高雄激素血症之间保持平衡.在接受治疗的患者中经常出现糖皮质激素过多的表现,如肥胖、生长速度下降或其他库欣综合征临床特点.高雄激素血症的症状和体征包括:女性男性化、男性性早熟以及女性和男性都会出现的成人最终身高矮.儿童中的另一并发症为中枢性性早熟,CAH诊断被延误,以及肾上腺雄激素分泌治疗欠佳的病人更易出现真性性早熟,这使肾上腺雄激素分泌过多的问题更复杂.

CAH病人成人身高经常低于正常,可能因为高皮质醇血症(医源性),或高雄激素血症再通过高雌激素血症对生长轴产生间接影响,或以上两种原因共同作用.回顾性研究显示接受治疗的病人最终身高相对独立于肾上腺雄激素水平的控制程度.理论上,用最接近生理剂量的氢化可的松治疗的病人肾上腺雄激素水平和骨骼成熟速度控制最差,因此,由于骨骼提前闭合最终身高会下降.然而另一方面糖皮质激素过多也会抑制生长.不断调整药量,根据不同个体找到最佳平衡点,是用药的艺术.有随机对照前瞻性交叉试验显示:用氢化可的松15mg/(m2·d)治疗的病人比25mg/(m2·d)治疗的病人骨骼抑制的可能性小.

一旦生长发育完成,女性CAH病人继续面临多毛症、闭经和不育的问题.经典型CAH女孩常见月经初潮年龄延迟,如PCOS的卵巢功能障碍.雄激素会直接阻碍卵泡成熟或影响下丘脑-垂体-性腺轴;然而CAH女孩中的月经不规律,不排卵和不育不总是由未治疗的高雄激素血症引起.女性CAH肾上腺孕酮分泌增加,肾上腺来源的雌激素水平增加.CAH女孩卵巢功能障碍也可能由于下丘脑,垂体或卵巢水平的异常.

由于CAH病人的治疗比较棘手,存在上述诸多问题,因此,目前正致力于探讨一些新的治疗方法.新的治疗方案目标是使CAH儿童获得正常的生长发育,成人CAH生活质量最大限度地提高.比如,因为雌激素,而非雄激素是骨骼成熟和骨骺提前闭合的原因,减少雌激素产量可以在一定程度预防或改善身材矮小.有学者正在研究用芳香化酶抑制剂(阻断雄激素转变成雌激素)与雄激素拮抗药(减轻男性化程度)来辅助治疗21-羟化酶缺陷症.这些药物可以减少糖皮质激素的用量,而不会使女性男性化程度进一步发展或骨骼成熟加速,取得了初步成果. 肾上腺切除术是另一有很大争议的治疗方法.一些专家建议有严重男性化和失盐型(酶活性为O的等位基因基因型)女性病人在进行生殖器重建手术时(在1岁内)进行肾上腺切除术.这一方法的根据是女性在生命的以后时间里都必须要通过治疗来抑制肾上腺,手术切除肾上腺可以根治.肾上腺切除后给以替代剂量的氢化可的松和醛固酮治疗要比用糖皮质激素抑制肾上腺简单些.另外,在一些类型的CAH中升高的一些前体物质会引起钠潴留,使治疗更加困难,尤其是在肾上腺危象时.反对意见认为,最近对癌症病人的研究显示,一些肾上腺雄激素对女性有益处.因此,由于肾上腺切除而剥夺女性所有肾上腺雄激素并非完全有利,应该继续研究其他治疗方法.

3.外生殖器重建手术: 以前所有生殖器畸形的治疗目的是使病人具有正常的性功能和生育能力.因此,46,XX单纯男性化的CAH儿童通常按女性扶养,46,XY的儿童按男性扶养.最初的手术方式是在生命早期阶段改善外生殖器的外观(阴蒂肥大是标准),在晚些时候(通常在青春期后)使生殖器更适于性交.有些病人对手术结果不满意,这些病人中男性性倾向比例增加.现在推荐改良的手术方法:在1岁以内进行一次性完全重建手术,并避免损伤敏感的阴蒂组织(阴蒂成形术).因为接受这种手术的病人还很年轻,尚不能充分评价这些新型外科手术的治疗结果.

现在对CAH病人的治疗目标是在考虑生殖能力的同时获得最佳心理治疗结果.医生应该向病人家属提供每种治疗方法的详尽信息,让家属作出最后决定.另外,有学者建议在新生儿期决定扶养性别但不手术,直到孩子大到可以决定他(她)的性别倾向.现在还没有足够的证据确定这种方法是否会造成心理创伤,或比传统手术方法造成的创伤小.

(二)预后1.肾上腺危象: 是对生命的惟一威胁,可发生于未经治疗的失盐型婴儿.

2.生长的影响: 由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快,骨成熟提前,使骨骺早闭合,可导致身矮,非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮,使用皮质激素过量,也常引起矮小.

3.性发育和生育影响: 造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成.

本病征如能早期予以适当治疗,预后尚好,可有正常的生长发育和生育力.