支气管哮喘治疗

(一)治疗

主要包括:抗气道炎症的药物,支气管扩张药和特异免疫治疗,抗炎药物能抑制及预防气道炎症的发展,降低气道高反应性;支气管扩张药可缓解气道阻塞的症状,目前认为,单用支气管扩张药作对症治疗,特别对中重度哮喘患者病人是不利的,由于支气管舒张,更多变应原进入气道,若不同时给予抗炎药物进行有效的抗炎,气道炎症会不断加重,这是长期单纯使用气道解痉药物可不断加重病情的重要原因,再者中重度哮喘患者已出现不同程度的气道重塑,其气道高反应性不仅与炎症有关,而且和管壁增厚,平滑肌增殖导致管腔狭窄有关,此时必须同时应用抗炎和解痉治疗,才能有效控制病情.

1.抗炎药物

包括:糖皮质激素,白三烯受体拮抗药,以及色甘酸等.

(1)糖皮质激素:

①抗炎机制:糖皮质激素是当前防治哮喘最有效的抗炎药物,几乎可以抑制哮喘气道炎症过程中的每一个环节,包括:A.抑制炎症细胞在气道黏膜的迁移聚集;B.抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放;C.抑制转录因子的活化和细胞因子的生成;D.减少微血管渗漏;E.提高气道平滑肌β2受体的反应性,糖皮质激素的吸入疗法已成为支气管哮喘抗感染治疗中最主要的方法,目前临床上使用较广泛的吸入糖皮质激素有氟尼缩松(flunisolide),曲安奈德(triamcinolone acetonide TAA),布地奈德(budesonide BUD),倍氯米松(二丙酸倍氯米松),丙酸氟替卡松(fluticasone diproprionate FP)和莫米松(糠酸莫米松),在国内常用的是BUD,BDP和FP,由于在皮质醇的C16α,C17α部位引入亲脂性基因,增加了药物在气道局部的沉积及与糖皮质激素受体的亲和力,同时,减慢药物从肺脂质间隙中的释放,延长其在局部抗炎作用的时间.

②应用方法(每周减5～10mg),对于必须长期口服糖皮质激素才能控制症状者,建议泼尼松(龙)用量控制在≤10mg/d.

对于少数口服糖皮质激素仍有反复发作或激素依赖型患者,由于症状控制差,可以考虑试用缓释糖皮质激素肌注,如曲安奈德(丙去炎松)40mg或丙酸倍他米松7mg缓释剂,每个月1次,待症状得以控制,再用糖皮质激素吸入维持,由于此种缓释剂对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制较强,并有明显的致骨质疏松的作用,如果采用长期每月注射1次的方法,尽管可有效控制哮喘症状,但带来的危害(月经失调,骨质疏松以致出现骨折,高血压病,肾上腺皮质功能减退,生长缓慢)是极大的,因而一般不超过2次注射,儿童更不应使用.

(2)白三烯拮抗药:

①作用机制:白三烯是花生四烯酸经5脂加氧酶途径形成,是由哮喘炎症细胞(嗜酸性细胞,肥大细胞,巨噬细胞,淋巴细胞等)产生的,它们可在多个途径加重哮喘的发病,如使支气管平滑肌收缩(较组胺强1000倍),增加血管通透性,增加炎症细胞聚集,浸润及活化,增加气道黏液生成,降低纤毛运动能力等,因而是最重要的炎性介质,抗白三烯的药物有2种作用途径:A.抑制白三烯合成,如5-脂加氧酶(5-LOX)抑制剂齐留通(zileuton);B.白三烯受体抑制药,如扎鲁斯特zafirlukast(商品名安可来accolate)和孟鲁司特montelukast(商品名顺尔宁singulair).

目前常用的是白三烯受体抑制药,能竞争性地与白三烯受体结合,从而抑制白三烯,特别是LTD-4的炎性作用,有效性防止因抗原,冷空气吸入及运动等诱发的气道痉挛,亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞减少,同时可减轻气道平滑肌收缩,降低气道高反应性,因此具有抗炎及平喘的双重作用,当然其抗炎作用较糖皮质激素弱,该药物在以下三种情况使用有其优越性:A.对阿司匹林哮喘患者或伴有过敏性鼻炎的哮喘患者;B.激素抵抗型哮喘或拒绝使用激素的哮喘病人;C.严重哮喘时加用抗白三烯药物以控制症状或减少激素的需要量.

②用法:目前国内常用的白三烯受体抑制药为安可来(accolate)20mg,2次/d,及顺尔宁(singulair成人l0mg,1次/d,儿童5mg,1次/d).

(3)色甘酸:该药除了作为肥大细胞膜稳定剂外,还具有抑制炎症细胞活化,降低气道高反应性的作用,在抗原支气管激发试验前给药,可以同时抑制支气管痉挛的速发反应和迟发反应,该药对儿童的效果较好,副作用少,其气道抗炎作用不及吸入性糖皮质激素,剂型为定量雾化剂(5mg/揿)5～10mg,3～4次/d.

2.支气管扩张药

(1)β2受体激动药:是目前最为常用的支气管解痉药.

①作用机制:常用的药物有沙丁胺醇(salbutamol舒喘灵),特布他林(turbutaline博利康尼),非诺特罗(fenoterol酚丙喘宁),丙卡特罗(procaterol美喘清)等,能选择性的与β2受体结合,从而引起气道平滑肌松弛而舒张支气管,部分β2受体激动药还能促进黏液分泌与纤毛清除功能,常见的不良反应主要是激动β1受体所引起的肌肉震颤,心悸等,过量可致心律失常,选择性较强的β2受体激动药可减少这些副作用,肾上腺素,异丙肾上腺素等因对β2受体激动药选择性较弱,副作用较多,临床上应用较少,新一代的β2受体激动药沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)通过延长侧链,与受体结合的时间更长,作用持续时间长达12h,适用于治疗夜间哮喘,且均有一定的抗炎作用,可抑制速发和迟发性的哮喘反应,与皮质激素合用时,由于能使皮质激素受体予激活,皮质激素又能增强β2受体活性,因而在抗炎及解痉方面均有协同作用,沙美特罗对β2受体的选择性更高(较沙丁胺醇高近80倍),因此对心血管系统的副作用较少,但起效时间稍慢(约15min),福莫特罗不仅选择性高,而且起效较快(2min).

根据其起效时间,维持时间及剂型,β2受体激动药可分为4类(Politiek法):

②使用方法:β2受体激动药可通过口服,肌内,静脉,吸入等途径给药,其中以吸入最为常用,因其作用直接,起效迅速,所需药物剂量,副作用少,吸入方式包括气雾吸入,干粉吸入和雾化吸入,气雾吸入常通过定量气雾装置(MDI)给药,加用储雾罐(spacer)可提高吸入的效果;干粉吸入亦需特殊装置(如diskhaler,turbuhaler,spirohaler等),吸入方法较易掌握,但需一定吸入气流(>40L/min);雾化吸入需要射流雾化装置,病人只需平静呼吸吸入药物即可,方法简便,疗效确切,常用于重症患者或配合吸入欠佳(如老人,儿童等)的患者,值得一提的是吸入给药必须注意患者的吸入方法是否正确,不正确的吸入方法将使药物的疗效大打折扣.

β2受体激动药的吸入目前主张按需应用,特别是轻中度患者,即出现症状时对症处理,无症状时的长期定期吸入没有必要,且可能降低β2受体的敏感性.

短效β2受体激动药口服治疗目前应用较少,但长效的β2受体激动药(如控释型的沙丁胺醇)( 沙丁胺醇),丙卡特罗(美全清,meptin)等,因其作用时间较长(可12h,班布特罗(bambeterol)可24h,尤其适用于需延长作用时间的患者,如夜间哮喘,但口服β2受体激动药需注意种族差异,按西方的常规剂量(沙丁胺醇,8mg,1次/12h)治疗,中国哮喘病人发生心悸,手颤等副反应的发生率明显增加(约占1/3),因此推荐的用量约为国外的三分之二.

(2)茶碱类药物:

①作用机制:此类药物是一种目前使用较为广泛的经典药物,近年的研究表明:茶碱治疗哮喘的作用主要是通过抑制磷酸二酯酶的活性,减少环-磷酸腺苷及环-磷酸鸟苷的分解而达到治疗哮喘的作用,还具有拮抗腺苷受体,降低细胞内钙离子的浓度,抑制肥大细胞释放炎性介质和拮抗炎性介质,直接刺激内源性儿茶酚胺的释放等作用,因此,茶碱既有解痉作用,又有抗炎作用,同时还具有免疫调节和对呼吸肌调节等作用.

②使用方法:对茶碱在哮喘中的治疗价值在西方特别是欧洲一直有争议,这是基于教科书中强调的血药浓度必须达到10～20mg/L才有“肯定的支气管舒张"效果,而该浓度已接近中毒浓度,但近年国内研究表明,茶碱在较低血浆浓度(6～l0mg/L)时已有不同程度的支气管舒张作用,对改善生活质量有帮助亦有一定的抗气道炎症和免疫调节的作用.

值得临床医生注意的是,茶碱的药代动力学存在明显的种族差异,与西方人相比,中国人对茶碱有较低的清除率及较长的半衰期,因此用药剂量应相应降低,西方国家成人常规口服茶碱剂量为600～1600mg/d,我国哮喘患者即使口服600mg/d,亦有12%患者血浆茶碱浓度>20mg/L,因此,我国成人哮喘患者的推荐剂量为400～600mg/d,最好应用控释制剂,茶碱在不同种族的药代动力学有明显差异,因而,我国小儿茶碱的推荐剂量亦明显低于美国儿童.

茶碱的药代动力学非常复杂,多种因素影响茶碱的吸收和代谢过程,降低体内茶碱清除率的因素:肝肾功能不全,甲状腺功能亢进,缺氧性疾病,新生儿,老年人,肥胖者,茶碱与大环内酯类抗生素,喹诺酮类,西咪替丁等药物合用时以及高脂饮食;增加体内茶碱清除率的因素:茶碱与巴比妥类,苯妥英钠,卡马西平,异烟肼,利福平和其他肝微粒体酶诱导剂等药物合用时,低糖,高蛋白饮食以及吸烟.

为了减少毒副作用,有条件的最好作血清茶碱浓度监测,给每个患者制订一个具体的个体化给药方案.

尽管茶碱具有一定的抗炎作用,但不能取代吸入的糖皮质激素,主要用其气道解痉的作用,特别在以下三种情况用药是可取的:①常规剂量皮质激素吸入不能有效控制病情,需外加(联合)用药者;②病者习惯于使用口服药物者;③使用皮质激素吸入有困难或不方便者,如婴幼儿及学龄前儿童.

(3)抗胆碱药:

①作用机制:抗胆碱药物能抑制气道平滑肌M受体,阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平滑肌收缩,同时亦可抑制节后胆碱能神经兴奋引起的黏液过量分泌,较适用于慢性支气管炎同时存在的哮喘(或称喘息性支气管炎),阿托品等全身应用的抗胆碱能药物因有明显的心血管和其他器官胆碱能受体的作用,副作用较大,故较少应用于支气管哮喘,吸入型抗胆碱能药物如异丙托溴铵(溴化异丙托品)因是气道的局部用药,明显地减少了对心血管和其他器官胆碱能受体的作用,因而适用于治疗气道阻塞,异丙托品单剂量吸入约需15min才能起效,可维持6～8h,抗胆碱药与β2受体激动药联用,对支气管舒张作用明显增强(增加20%～30%),作用时间亦有所延长(延长1～1.5倍).

目前正在发展新一代吸入型抗胆碱药物氧托品(oxitropium),对气道平滑肌的松弛作用更强,维持时间可达10h,适用于夜间哮喘;而泰乌托品(tiotropium)对M3受体具有更强的选择性和抑制作用,且维持时间长达15h,是较有希望的新型平喘药物.

②使用方法:常用剂量异丙托溴铵(溴化异丙托品)为20～40μg雾化吸入,3～4次/d,泰乌托品10～20μg/d.