妊娠高血压综合征治疗

(一)治疗

妊高征的发病机制复杂,其病因尚未完全阐明,因此给治疗带来了很多困难,直到今天各种治疗方案目的都是如何保证母亲安全与延长孕龄,尽可能降低胎儿和新生儿的发病率和死亡率,总的治疗原则是解痉,镇静,降压,合理扩容,疏通微循环,必要时利尿,适时终止妊娠.

1.一般性治疗

妊高征的病理改变发生在临床体征出现之前,所以早期预防,治疗,阻止病情进展是处理关键,酌情增加产前检查次数,密切注意病情变化,对孕妇进行早期的教育指导.

(1)休息:注意休息,适当减轻工作负担,保证充足的睡眠.

(2)吸氧:2次/d,每次30min.

(3)左侧卧位,其好处在于:

①可以纠正子宫右旋状态,解除子宫对腹主动脉,髂动脉的压迫,有利于改善胎盘的血液循环,利于胎儿生长.

②减少子宫对下腔静脉的压迫,使回心血量增加,尿量增多.

③回心血量增多,脑血流改善,减少脑水肿,减少抽搐发生.

(4)饮食:注意摄入足够的蛋白质,维生素,钙质和铁剂,一般不需限制食盐,长期限盐,可以引起食欲下降,电解质紊乱,尤其可引起低钠血症,造成肾素分泌增加,从而使AngⅡ增多,最终导致血压升高.

(5)严密观察,记出入量:注意体重变化,记录每天液体出入量,注意血压,脉搏,呼吸变化,监测胎儿宫内情况,定期测量宫高,腹围,胎动,胎位,胎心,了解胎盘功能,必要时,行生物物理评分,了解胎儿宫内安危.

2.解痉扩容治疗

轻度妊高征,经上述处理,病情多可缓解,但中,重度妊高征需用药物解除血管痉挛,减少血管内皮损害,改善微循环,增加胎盘灌注量.

(1)解痉药物:全身小动脉痉挛,血压升高,微循环灌注不足导致各脏器功能损害是妊高征的主要病理变化,解痉的目的是扩张痉挛的小动脉,减少血管内皮损伤,增加主要脏器如:心,脑,肝,肾及胎盘等血液供应,改善微循环,预防子痫的发生,目前,国内外解痉药物应用较多的有硫酸镁,抗胆碱药及苯妥英(苯妥英钠).

①硫酸镁:

硫酸镁治疗妊高征的作用机制:镁离子(Mg2 )是除钾离子(K )外细胞含量最多的阳离子,且分布广,在细胞外液及骨中有很高的含量(45%在细胞内,5%在细胞外液,50%在骨骼内),调解体内多种生理功能;Mg2 是体内多种代谢反应,特别是三磷腺苷(ATP)参与的线粒体反应的辅助因子;它影响细胞膜,从而调节离子通道,(细胞膜上的Na+,K -ATPase和Mg2 -ATPase是调节Na,K,Mg,Ca的主要促进剂,Mg2 2/3呈游离状态,1/3与蛋白结合,Mg2 可以从肾小球自由滤过,但大部由肾近曲小管重吸收,正常肾功能时,4h可能排出一半,肾尿排泄量为肾小球滤过量的3%～5%,正常血清Mg2 浓度为0.75～1mmol/L,故妊娠期间肾小球滤过率增加,Mg2 尿清除率增加,血Mg2 浓度逐渐下降,至足月妊娠时为0.71±0.07mmol/L.

1906年Horn在德国首次将硫酸镁用于鞘内注射控制子痫时的抽搐,取得了满意的效果,Fischer首次用硫酸镁静脉滴注使子痫的死亡率下降,其机制可能与下列因素有关.

A.Mg2 能减慢或阻断神经肌肉间的信号传递:应用硫酸镁治疗妊高征,使血镁浓度升高,抑制甲状旁腺激素释放,增加Ca2 的肾脏排泄,从而降低血钙浓度,抑制神经肌肉接头处终板乙酰胆碱释放,阻断神经肌肉间的传导,从而使骨骼肌松弛,但也有一些学者认为,扩张血管(尤其是脑血管),神经细胞钙通道阻滞等综合因素可能是硫酸镁治疗妊高征的作用机制.

B.Mg2 能减慢或阻断心传导系统的信号传递:硫酸镁可使妊高征患者全身血管外周阻力迅速持续降低及心排血指数增加,心脏传导时间减慢,房室结不应期延长和窦房结传导时间延长,但对早产患者未产生类似影响.

C.抑制中枢神经系统的应激性,对中枢神经细胞有麻醉作用,此作用对防止抽搐有明显关系,a.Borges认为Mg2 的作用似在脑皮质,较一般中枢神经系统的抑制作用特殊,随着血镁浓度增加,抑制运动神经的乙酰胆碱释放,减少运动神经末梢对乙酰胆碱的敏感性和其势能;b.Mg2 可阻止钙向细胞内流动,使神经细胞兴奋性降低,并使镁依赖的ATPase恢复功能,有利于钠泵转运,消除脑水肿,c.另外,硫酸镁还可以作为N-甲基右旋天冬氨酸盐(NMDA)受体阻断剂而发挥抗惊厥作用.

NMDA受体是一种兴奋性氨基酸受体,与许多神经系统疾病,如癫痫发作等有关,这种受体复合物中存在阳离子通道,阻止Ca2 通过而抑制NMDA受体活性,从而减少Ca2 依赖性突触前神经递质释放,发挥中枢性抗惊厥作用,并减少神经组织受伤.

D.使血管释放PGI2,并使其活性增强,TXA2受抑制,使血管扩张.

E.抑制平滑肌收缩,与Ca2 相互竞争,使Ca2 浓度下降,肌球蛋白的轻链激酶不能活化,从而抑制肌肉收缩.

F.Mg2 可以降低机体对血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的敏感性,Mg2 可以通过依前列醇(前列环素)和硫前列酮(前列腺素E)的增加而刺激肾素释放,并通过细胞内Ca2 的流动而抑制醛固酮的合成,硫酸镁还可以使妊高征患者肾素活性持续降低.

G.Mg2 可以提高孕妇及胎儿的血红蛋白对氧的亲和力,改善氧代谢,增加子宫-胎盘的血流量,改善胎儿-胎盘功能,实验表明硫酸镁可使子宫动脉扩张,明显地增加子宫胎盘的血流量,也可以有效地扩张脐血管,有利于胎盘血液灌注.

②硫酸镁的用法及用量:硫酸镁在胃肠道内几乎不吸收,并有轻泻作用,因此只能肌内或静脉注射,静脉方法血浓度升高快,下降也快,肌内注射浓度上升慢,但维持时间长,一般采用二者结合的方法,因肌内注射部位疼痛,病人接受较难,故也有完全用静脉注射者,观察用硫酸镁注射后血浓度变化,用药前血镁浓度0.75mmol/L,5g硫酸镁肌内注射后血镁浓度2h达峰值1.85mmol/L,以后逐渐下降,6h接近用药前水平;5g硫酸镁以1g/h静脉输入,在输液期间,血镁浓度每小时递增5%～10%,输液停止迅速降低,因此常用的剂量是首次量10g,以后每隔6小时5g,总量为20～30g/24h,总剂量的多少要根据患者身高,体重及肾功能决定,以下是部分常用计量方案:

A.妇产科学教科书(第五版)首次负荷剂量25%硫酸镁20ml+25%葡萄糖液20ml中,缓慢静脉滴入(不少于10min),继以25%硫酸镁60ml+10%葡萄糖液1000ml静脉滴入,滴速以1g/h为宜,最快不超过2g,每天用量15～20g.

B.上海医科大学妇产科医院应用硫酸镁治疗先兆子痫或子痫,首次剂量为25%硫酸镁10ml+50%葡萄糖液20ml静脉缓注,或用25%硫酸镁20ml+5%葡萄糖100～200ml于1h内静脉滴入,而后将25%硫酸镁60ml+右旋糖酐-40和5%葡萄糖液1000ml,以每小时1.5～2g的速度静脉滴注,于夜间可再加用2.5～5g肌内注射,第1个24h硫酸镁的总量为20～22.5g,必要时,在第1个24h可在监护血清镁值情况下,可用30g,第2天开始,酌情决定适当减少剂量,用15g/24h即可.

C.天津医科大学总医院的经验是首次剂量为25%硫酸镁20ml+5%葡萄糖100～200ml于1h内静脉滴入,而后将25%硫酸镁60ml+丹参注射液16ml+右旋糖酐-40 500ml+5%葡萄糖液或加平衡液500ml,共1000ml以每小时1.5～2g的速度静脉滴注,于夜间可再加用2.5～5g肌内注射,第1个24h硫酸镁的总量为20～25g,以后可用10～15g/24h+丹参16ml维持量即可.

D.联合治疗子痫小组推荐硫酸镁的用法为:静脉用药首次负荷剂量4～5g,在10min左右静脉注射,继之以1～2g/h维持.

硫酸镁的剂量应按病情因人而异,为安全起见,第一个24h总量最好不超过30g,以后按病情酌减,国内一般用量在20～25g/24h,国外报道用量较大,甚至高达32～36g/24h,无不良反应.

③硫酸镁的不良反应及毒性作用,用药注意事项

A.由于用药后血管舒张,血管阻力下降,周围血管供血增加,故静脉推注时,患者可出现头面部灼热感,或出现恶心,呕吐,一般数分钟后消失.

B.当硫酸镁与β受体兴奋剂联合应用时,硫酸镁可加重β受体兴奋剂所致的高血糖,高胰岛素血症,低血钾和低血钙;而当硫酸镁与神经肌肉阻滞剂或钙拮抗剂联合应用时,则有可能加重神经肌肉阻滞作用,这些副作用应引起临床医师的重视.

C.正常孕妇血清中Mg2 浓度为0.75mmol/L,治疗剂量血镁浓度为2～3mmol/L,超过3mmol/L时,将出现中毒现象,5mmol/L时,深肌腱反射消失,7.5mmol/L时呼吸肌麻痹,>12.5mmol/L时可出现心跳停止,所以应用硫酸镁时既要注意使血镁达到有效浓度,又要防止由于过量而导致镁中毒,应用硫酸镁前必须检查:

a.膝腱反射必需存在,否则应立即停药.

b.呼吸>16次/分.

c.尿量>25ml/h,24h尿量>400ml,尿少提示肾功能不全.

d.硫酸镁过量时,尤其是呼吸抑制时,立即用10%葡萄糖酸钙10ml,在3min内静脉注入,钙离子可能与Mg2 争夺神经细胞上的同一受体,阻止镁离子的继续结合,从而防止中毒现象进一步加剧.

e.硫酸镁可使胎心率的变异性降低,应用时应监测胎心率变化.

f.镁作为钙的拮抗剂,影响纤维蛋白原的稳定性及血小板的稳定性,促进纤维蛋白溶解,体外试验镁可降低凝血酶原活力及Ⅱ,Ⅴ因子,镁又可抑制平滑肌收缩,因此可抑制宫缩,产时应用应注意防止产后出血.

g.心肌劳损,心脏传导阻滞者禁用硫酸镁,以防引起严重的心脏抑制.

剂量及方法的选择须根据患者病情,体重,肾功能而定,体重<60kg,一般计量不超过20g/24h,静脉注射时硫酸镁的浓度为5%～8%,1次注入量≤5g,缓慢注射,维持输液时输入速度≤2g/h,大剂量疗程一般为3～5天.

按照国外推荐妊高征的新命名,分类和诊疗方案,硫酸镁对先兆子痫与子痫的主要作用是防止抽搐,主要适用于:控制子痫抽搐及再抽搐;防止先兆子痫进展成子痫;防止先兆子痫临产后抽搐,硫酸镁治疗先兆子痫与子痫的益处是肯定的,但对轻度先兆子痫预防性应用的益处尚待研究证实.

(2)抗胆碱药物:为自主神经解痉药可阻断肾上腺素能α-受体,但不能阻断β-受体,它可抑制乙酰胆碱的释放,解除血管痉挛,并可兴奋呼吸循环中枢,有镇静,抑制大脑皮质作用,改善脑部微循环而停止抽搐,对于频繁抽搐,呼吸功能衰竭者,效果好,所需药物剂量小,安全性高,副作用少,但可出现口干,面色潮红和心率增快等,舒张血管作用广泛而缓和是莨菪碱类药物的特点,解除微动脉痉挛,改善微循环,有利于组织间液回吸收,起到内输液的作用,故用药后尿量增加,水肿逐渐消退,蛋白尿减轻或消失,疗效较单纯用利尿剂者好,由于莨菪碱类药物具有内输液的作用,所以一般可在解痉治疗同时,合并扩容治疗.

常用的药物如下:

①氢溴酸东莨菪碱(scopolamine hydrobromide):具有中枢和外周抗胆碱作用,对大脑皮质,尤其是运动中枢有明显抑制作用,可兴奋呼吸中枢,0.02～0.08mg/kg+5%葡萄糖溶液100ml静脉滴注,10min滴完,必要时可每6小时重复一次,每次0.2～0.6mg,3次/d口服.

②氢溴酸山莨菪碱(anisodamine hydrobromide,654-2):为M-受体阻断剂,可松弛平滑肌,解除血管痉挛,尤其是微血管痉挛,5～10mg,3次/d口服,或10mg 2次/d肌内注射或稀释后静脉点滴.

③沙丁胺醇(salbutamol sulfate):为选择性β2-受体激动剂,通过减少儿茶酚胺的释放,减低交感神经的兴奋性,减少肾素分泌,扩张血管,并可降低血小板聚集,改善微循环,但β2-受体兴奋可激活肝和肌肉中磷酸化酶促进糖原分解,使血压升高,糖尿病患者禁用,因药物中可能含有β2-受体兴奋作用,对伴有严重心血管功能不全,甲状腺功能亢进,青光眼者禁用,口服,每次2.4～4.8mg,3次/d.

④心房钠多肽(atrial natriuretic polypepide,ANP,又称心钠素) 近年来国内外均有报道应用心钠素治疗妊高征效果良好,它由心房分泌的激素,具有强大的利钠,利尿,扩张血管和降压作用,并能抑制肾素和醛固酮分泌,在先兆子痫患者的静脉中给予ANP[10ng/(kg min)]可以降低平均动脉压,增加子宫和胎盘血流量,心钠素对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用是:

A.减少肾素分泌;

B.阻断醛固酮分泌;

C.拮抗血管紧张素Ⅱ的缩血管反应;

D.拮抗醛固酮引起的钠潴留,从而起到降压利尿的作用,张利朝等对心钠素结构中的第5位和第23位氨基酸进行置换,制备haANP,他们用高活性心钠素Ⅲ(haANFⅢ)治疗妊高征,其剂量haANP Ⅲ 100～300μg+5%葡萄糖溶液250ml静脉滴注,5～10μg/min,30min滴完,1次/d,连续应用1～3天.

(3)扩容治疗:妊高征的主要病理变化之一是低血容量,血浆容量减少,血液浓缩,各脏器灌注量不足可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统,使全身小动脉进一步收缩,病情加重,不少学者证实,扩容治疗后心排血量增加,减少全身血管的阻力,平均动脉压下降,血细胞比容下降,尿量增加,胎盘灌注量增加,1931年Dieckmann首先使用扩容剂治疗先兆子痫取得了较好的效果,但也有持相反意见者,认为先兆子痫血容量减少是一种代偿性反应,因小动脉痉挛使血管床容积减少,妊娠期的血容量生理性增加已超过开放血管床所需的量,血容量降低,可减轻心脏负荷,扩容治疗可使心脏负荷增加,导致心力衰竭,我国自20世纪70年代起应用扩容治疗,在解除血管痉挛的基础上扩容,使脏器的灌注量增加,改善了胎盘功能,但扩容治疗要在解痉的基础上进行,必需有指征,否则会引起心力衰竭.

①扩容指征:血细胞比容≥35%,黏度增高,全血黏度>3.6,血浆黏度>1.6,尿比重≥1.020,中心静脉压<5mmHg(0.68kPa)或<7mmHg(0.93kPa).

②扩容原则:

A.在解痉基础上扩容,使血管床容积扩大,有利于疏通微循环,尤其是改善脑循环及缺氧状态,预防子痫及DIC的发生;

B.以提高胶体渗透压为主,可吸收组织间液入血循环以减轻全身水肿;

C.扩容剂量应充分,人体隐性腹水每天1000ml左右,一般扩容量为1000ml,但需要根据呼吸,脉搏,血压,尿量及肺部情况决定;

D.全身水肿严重或尿量不足时,可在扩容基础上脱水,亦可将扩容剂与利尿剂同时应用,观察尿量最后的决定处理,防止血容量过高引起心力衰竭.

③扩容禁忌证:A.心功能不全,心率快,休息时心率>100次/min;B.肺水肿或肺底可闻湿啰音;C.肾功能不全,尿量<25ml/min.

④扩容药物的选择:

A.胶体溶液:

a.人体白蛋白:血浆中维持胶体渗透压的主要物质是白蛋白,重度妊高征患者总蛋白降低,尤其是白蛋白降低明显,使白,球蛋白的比例倒置,胶体渗透压下降,水肿严重,输入人体白蛋白既能扩充血容量,又可补充能量,1g白蛋白能吸收水分12ml,25～30g可以吸收水300～600ml,常用5%～10%的溶液静脉点滴,2～3ml/min速度滴入,每天剂量可达20g,副作用可能有发热,荨麻疹等.

b.全血:适用于贫血,血细胞比容<0.35者以补充凝血因子,防止出血倾向,间质性水肿者,每天用量200～400ml.

c.新鲜冷冻血浆:新鲜血浆含有各种凝血因子及蛋白质,扩容效果较好,适用于血小板减少和HELLP综合征溶血性贫血.

d.右旋糖酐-40(低分子右旋糖酐):为许多脱水葡萄糖分子的聚合物,聚合葡萄糖的分子数不同可有不同分子量的右旋糖酐,中分子(分子量75000)6%溶液吸水为15ml/g,作用仅维持4h,8h后排出一半,低分子(分子量2000)6%溶液吸水为15ml/g,使血容量增加,90min后75%从肾脏排除,且不易在肾小管重吸收而有渗透利尿作用,右旋糖酐可阻止红细胞及血小板凝集,降低血液黏滞性,加速血液流动,改善微循环,预防DIC,但其作用时间较短,仅为2h,故需加5%葡萄糖溶液500ml,共1000ml以延长扩容时间,算作1个扩容单位,适用于重度妊高征扩容,与硫酸镁配合组成解痉扩容治疗方案,因右旋糖酐-40溶液中可能含有少量大分子右旋糖酐,在体内积蓄和阻塞肾小管或引起凝血障碍,另外,右旋糖酐分子可以吸附在红细胞和血小板上,可能影响血型鉴定,故应注意,有过敏反应的报道,故输液时应注意,用药剂量500ml/d.

e.羟乙基淀粉(706代血浆):为一种半合成的多聚体,常用6%溶液,效果不如右旋糖酐,但在血循环内保留时间较长(11h),常用剂量500ml/d.

f.多种氨基酸注射液:含多种人体必需的氨基酸,含量为5g/L,常用量250～500ml/d.

B.晶体溶液:主要用于补充细胞外液,根据缺水量,电解质及酸碱平衡情况决定用药种类.

a.平衡液:为含钠的晶体溶液,适用于低钠血症,尿比重<1.008时则细胞间隙及细胞内的钠含量过高,可交换的钠离子下降,当输入含钠溶液后,促进排钠利尿,尿量增加,可给500～1000ml/d.

b.林格乳酸钠液:林格溶液473ml+11.2%乳酸钠液体,纠正酸中毒同时,能回吸收水分.

c.复方乳酸钠葡萄糖(或山梨醇)溶液:成分中含钠130mmol/L,钾4mmol/L,钙3mmol/L,氯109mmol/L,乳酸根28mmol/L,后者成分中含有5%葡萄糖或山梨醇,与细胞外液的电解质组成相似,可为人体补充适当的水分和电解质,适用于血浓缩,电解质紊乱的患者,山梨醇在脱氢酶及果糖激酶作用下进行糖酵解,通过细胞膜时不依赖于胰岛素,因此可以用于手术时及糖利用障碍的病人.

d.5%碳酸氢钠溶液:用于纠正酸中毒,尤其是子痫抽搐者,1.5%浓度为等渗液,作用快,离解完全,离子化部分不断与氢结合为碳酸,并分解为二氧化碳经肺排出,使体内钠离子增多,氢离子下降,回吸收4倍组织液,可快速扩容,一般应用5%碳酸氢钠100～200ml/d,提高中心静脉压,增加有效血循环量.

e.5%或10%葡萄糖溶液:可补充水分及葡萄糖,5%葡萄糖溶液与血清等渗,增加血容量的作用短,≥10%的糖溶液为高渗溶液,有利尿作用.

f.5%葡萄糖乳酸钠溶液:5%葡萄糖液+11.2%乳酸钠液体.

g.混合扩溶液:在晶体液中加入丹参注射液12～15g和(或)肝素12.5～25mg,常用于妊高征伴有血小板下降,胆固醇升高,或FDP升高疑有慢性DIC存在时,以预防DIC的进展.

⑤扩容效果:患者尿量增多,水肿减轻,血压稳定并下降,血细胞比容,全血黏度和血浆黏度可作为有无好转的指标.

⑥扩容时注意事项:A.注意有无扩容禁忌证;B.脉搏≥100次/min,说明心脏负荷过重,不宜扩容;C.密切注意心,肺功能变化,如有心力衰竭或肺水肿,应立即停止扩容并治疗并发症;D.扩容的原则是在解痉的基础上扩容,在扩容的基础上利尿.

3.降压治疗

(1)对降压的认识:过去人们认为治疗妊高征主要是解痉,降压药物治疗不能列为常规,因为降压药物虽然可以使血压下降,但也同时会降低重要脏器的灌注量,尤其是胎盘的血流量,将会导致医源性胎儿窘迫,或胎儿宫内生长受限,目前随着降压药的研究进展,人们对降压药的使用有了新的看法,1995年Beefort及1996年Kook等对硝苯地平(nifedipine,NIF)的研究,证明NIF可以改善子宫胎盘及脐动脉的血流灌注,对妊高征母儿的围生结局有积极的治疗作用,而且血压过高可使血管内皮损伤加剧,且脑出血的发生率将会增加,一般认为当舒张压≥110mmHg时,血管的自我调节能力消失,动脉平滑肌不能维持这种保护化的收缩,使血管无控性扩张,血流量增大,容易出现颅内出血,因此,当舒张压100～110mmHg,收缩压≥160mmHg时需用降压药物,天津医科大学总医院产科的经验是血压达到重度妊高征标准时,必须配合降压药物治疗,有些病人舒张压≥100mmHg就有明显的神经系统症状,因此降压药物的应用以舒张压接近或超过100mmHg时为标准较为安全,而且许多降压药物的作用机制就是解除血管痉挛,扩张小动脉,本身就是解痉药物,近来研究认为,对轻,中度妊高征患者适当应用降压药物治疗也是必要的,这样可以减少重度妊高征及胎儿窘迫的发生率,有利于降低剖宫产率及孕产妇的死亡率,且对新生儿体重及Apgar评分均无明显影响.

(2)药物选择:

①血管扩张剂:

A.酚妥拉明(phentolamine):为α1,α2受体阻断剂,直接作用于血管平滑肌,有血管舒张作用,使心脏后负荷下降,心脏收缩力增强,使心排出量增加,改善心肌及子宫血流量,此药对嗜铬细胞瘤分泌的大量儿茶酚胺引起的血管痉挛性收缩,高血压有特效,本药可能有β-受体兴奋作用,使心率加快,并可能出现拟胆碱样作用,使皮肤潮红,高血压危象时,常用剂量为5mg静脉用药,在2～4min内注入时血压下降,故对低血容量患者应注意液体量的补充,否则可发生心动过速及心绞痛,一般降压用10～40mg酚妥拉明+5%葡萄糖液500ml中静脉点滴,密切观察血压变化,根据血压调整滴数.

B.哌唑嗪(prazosin hydrochloride):为选择性突触后α1受体阻断剂,能松弛血管平滑肌,产生降压效应,它不影响α2受体,不会引起明显的反射性心动过速,也不增加肾素的分泌,口服吸收良好,半小时起效,1～2h血浓度达高峰,半衰期2～3h,作用可持续6～10h,适用于轻,中度妊高征,常与β受体阻断剂或利尿剂合用,降压效果更好,由于此药既能扩张容量血管,降低前负荷,又能扩张阻力血管,降低后负荷,可用于治疗中,重度慢性充血性心力衰竭,有些病人服药后可出现轻度鼻塞,口干,头痛,嗜睡,恶心,眩晕,直立性低血压,皮痛等现象,但一般剂量少见,开始剂量0.5～1mg,3次/d,可逐渐加量至每次12mg.

C.甲基多巴(methyldopa)(中枢性降压药):为中枢性降压药,兴奋血管运动中枢的α受体,从而抑制外周交感神经,产生降压效果,但不降低肾血流量和肾小球滤过率,多用于中,重度妊高征的治疗,口服250mg,3次/d,服药后2～3h达高峰,半衰期2h,静脉注射后3～5h达高峰,常见副作用为乏力,嗜睡,眩晕,口干,鼻塞,直立性低血压,药疹,关节痛,精神抑郁,常见于开始用药初2～3天,继续用药后可缓解,副作用加重时应停药,长期大量用药可发生肝功能异常及溶血,因此有活动性肝病者禁用,甲基多巴可以通过胎盘,故中期妊娠连续用药可影响胎儿,有报告新生儿头径偏小,可能影响脑的发育.

D.硝酸甘油(nitroglycerin):为速效动脉扩张剂,30～40g/min即可使血管扩张,直接松弛血管平滑肌,特别是小血管平滑肌,使周围血管扩张,外周阻力下降,回心血量减少,心肌耗氧量减少,心排血量降低,心脏负荷减轻,此药起效快,2～5min即发挥作用,维持约30min,药物的半衰期很短,用药后有时出现头胀,心跳加快,因降压时间短暂,且动物实验有氰化物中毒反应,故临床应用慎重,常用剂量为硝酸甘油10～15mg+5%葡萄糖溶液500ml,起始时6～7滴/min,以后根据血压情况调整滴数.

E.硝普钠(sodium nitroprusside):属一氧化氮供体,重度妊高征时,由于血管内皮的损伤,一氧化氮的产生受到影响,而一氧化氮可以扩张血管,阻滞血小板的聚集,硝普钠为速效血管扩张剂,直接作用于血管平滑肌,能扩张阻力血管(小动脉)和容量血管(小静脉),减轻心脏前后负荷,硝普钠降压明显,显效快,给药后5min立即显效,但维持时间短,停药后作用维持2～15min,影响子宫胎盘血流灌注,且因硝普钠与红细胞和(或)组织细胞内硫基结合后可释放氰化物,后者能与细胞色素C结合,并抑制细胞的有氧代谢,动物实验表明,硝普钠可通过胎盘影响胎儿,故慎用,多用于治疗高血压危象伴充血性心力衰竭患者,常用剂量50～100mg+5%葡萄糖溶液500ml,按0.5～8μg/(kg min)静脉滴注,开始每分钟6滴,以后根据血压调整滴数,直到出现满意的血压为止,可出现恶心,呕吐,精神不安,头痛,畏食,皮痒,出冷汗,发热,肌肉痉挛;可出现低血压,滴注速度故应缓慢,且严密监测血压变化,肝肾功能不全者慎用,24h内最大剂量不可超过100mg,且必须避光,可用锡纸遮盖,产前应用不可超过24h,以避免胎儿中毒.

F.地巴唑(dibazolum):对血管平滑肌有直接松弛作用,使外周阻力降低,血压下降,其作用较温和,适用于轻,中度妊高征患者,副作用偶有出汗,头痛及热感,常用剂量每次10～20mg,3次/d.

G.冬眠合剂:常用冬眠合剂1号(M1)包括氯丙嗪(冬眠灵)50mg,异丙嗪50mg,哌替啶100mg,混合成6ml液体,1次用量2～3ml,肌内或静脉注射,也可溶于5%葡萄糖液内,静脉点滴,其主要作用是能解除血管痉挛,改善微循环;降压作用迅速,而且可降低机体新陈代谢的速度,提高组织对缺氧的耐受力,并能使大脑皮质和自主神经系统有广泛的抑制作用,从而减轻机体对不良刺激反应,有利于控制子痫抽搐,但哌替定对呼吸中枢有抑制作用,且其代谢产物的毒性较高,半衰期较长,因此产前用药,药物经过胎盘快,对新生儿发生呼吸抑制;氯丙嗪又可抑制ATP酶系统,影响细胞的钠汞功能,有时可导致低血钾.

H.拉贝洛尔(柳胺苄心定):为水杨酸氨衍生物,是α和β-肾上腺素受体阻断剂,可选择性的阻断α1受体,对β受体阻断剂没有选择性,低剂量时β受体阻断占优势,大剂量时α-受体阻断出现降压效果,对高血压的治疗效果优于单用β受体阻断剂且无反射性心动过速及心肌耗氧量增加的缺陷,可减轻尿蛋白的发生率,减少胎儿和新生儿并发症,静脉给药后1～2min开始有作用,10min可达最大值,持续6～16h,高血压危象时每次可给20～50mg,3～6h后可继续用药,静脉注射时应在5min内缓慢推注,亦可静脉点滴,按1～2mg/kg+5%葡萄糖液200～500ml,以2mg/min滴入,密切注意血压变化,静脉给药可致新生儿低血压,心动过速,低血糖等,故在荷兰禁用静脉给药,德国已不再使用.

I.肼屈嗪(肼苯达嗪):为α-受体阻断剂,具有中等强度的降压作用,直接作用于动脉血管的平滑肌,其特点是舒张压下降较显著,扩张外周血管使周围阻力下降,心排出量增加,增加肾及子宫胎盘血灌注量,多用于舒张压较高的病人,不良反应为偶有心率加快,头痛,恶心,呕吐,血压骤降,因此出现副作用时会影响子宫胎盘的血灌注量,导致胎儿窘迫,此外,肼屈嗪显效较慢,峰值不稳定等,自1998年后,许多国家都不再使用,常用25～40mg加5%葡萄糖液500ml静脉滴注.

②钙通道阻断剂(calcium antagonist):是一类能选择性的减少慢通道的Ca2 内流,因而干扰了细胞内Ca2 的浓度而影响细胞功能的药物.

细胞内的Ca2 对细胞有极重要的生理功能,它是重要的细胞内第二信使,调节许多细胞反应和活动,参与神经递质释放,肌肉收缩,腺体分泌,血小板激活等,特别是对心血管系统的功能起到重要作用,钙拮抗剂可以阻滞Ca2 进入细胞内,降低细胞内Ca2 浓度,从而抑制了Ca2 调节细胞的功能,故主要可使心血管方面产生影响,其中较重要的为对心脏的负性肌力和对血管平滑肌的舒张作用.

A.硝苯地平(心痛定):抑制Ca2 内流,松弛血管平滑肌,扩张冠状动脉,增加冠脉血流量,提高心肌对缺血的耐受性,通过调节细胞内钙水平,扩张周围小动脉,降低外围血管阻力,从而使血压下降,尤其对脑动脉的扩张更为明显,口服吸收快,半衰期1.5～2h,舌下含服5min内,口服于20min内开始降压,降压作用维持数小时.

该药在扩张小动脉的同时还有排钠利尿作用,肾血流量和肾小球滤过率增加,不良反应较轻,可有面部潮红,窦性心动过速,个别有口干,头痛等,常用剂量每次20～40mg, 3次/d,最大剂量为每天240mg,硝苯地平单独使用较为安全,如果和硫酸镁联合用药,则因两者都作用于钙离子通道,而容易导致较为严重的低血压,重者可致孕妇死亡,如果和β受体阻断剂合用则容易出现心力衰竭.

B.氨氯地平(络活喜):作用与硝苯地平相似,主要阻断心肌和血管平滑肌细胞外钙离子进入细胞内,使心肌与血管平滑肌细胞内缺钙不能收缩,对血管平滑肌的选择性更强,可舒张冠状血管和全身血管,增加冠状动脉血流量,扩张小动脉,降低心脏后负荷,产生作用缓慢,但持续时间较长,口服后,吸收快,服药后6～12h达高峰,半衰期为35～50h,生物利用度高(52%～88%)大部分经肝脏代谢,动物实验未发现对妊娠动物有任何有关生殖方面的毒性作用,常用量开始时5mg,1次/d,以后根据病情增加剂量,最大剂量为10mg/d.

③血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂卡托普利(captopril,开搏通):抑制血管紧张素转换酶活性,阻滞血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ,使血管紧张素Ⅱ水平降低,舒张小动脉,减少醛固酮的生成,减轻水,钠潴留,降低血压并减轻心脏前负荷和后负荷,口服起效迅速,经1h达最高血浓度,半衰期约4h,作用维持6～8h,增加剂量可延长作用时间,但不增加降压效应,副作用有皮疹,瘙痒,个别有蛋白尿或中性粒细胞减少,停药后可消失,肾功能不全者慎用,由于该药可通过胎盘,可以引起胎儿低血压而导致肾血流减少,肾功能受损致尿少,羊水过少,甚至胎儿畸形,故使用时应特别谨慎,或孕期不用,常用剂量口服1次25～50mg,1天75～150mg,开始时可1次12.5mg,以后根据病情渐增至50mg.

4.镇静 治疗妊高征,除了解痉,扩容,降压之外,还需要配合使用适当的镇静剂,则对控制病情有良好的效果,临床常用镇静剂有以下几种:

(1)地西泮(安定,苯二氮卓):具有抗焦虑,镇静,催眠,抗惊厥和肌肉松弛等作用,因此常用于控制子痫抽搐,小剂量时有明显的抗焦虑作用,镇静效果好,口服时吸收迅速,30～90min血浓度达峰值;肌内注射效果差,静脉注射发挥作用快,常用剂量为10mg,在缓慢的注射过程中即可发挥作用,也可用地西泮10～15mg+5%葡萄糖液20～30ml,静脉推注能迅速控制抽搐,中度妊高征可用地西泮口服2.5～5mg,3次/d,地西泮可经胎盘进入到胎儿体内,引起新生儿张力低,体温低和吸收抑制,新生儿吸吮能力变弱,或出现呼吸暂停,此作用可持续数天,故新生儿禁用此药.

(2)吗啡(morphine):为阿片受体激动剂,具有强大的镇痛及镇静作用,子痫抽搐时皮下注射10～15mg可以控制抽搐,此药对呼吸有抑制作用,连续应用有成瘾性.

(3)哌替啶(杜冷丁):为阿片受体激动剂,具有镇痛及镇静作用,镇痛作用相当于吗啡的1/10～1/8,一般常用剂量每次50～100mg,皮下或肌内注射,成瘾性较吗啡轻,有时出现恶心,呕吐,头晕等.

5.利尿 血容量减少是妊高征患者的主要病理变化之一,因此不能常规应用利尿药物治疗妊高征,一般出现下列情况时需用利尿剂.

(1)应用利尿剂的适应证:

①血容量过高,心脏负荷过重,或已发生心力衰竭.

②肺水肿,脑水肿或全身水肿.

③在扩容治疗过程中可能出现的输入液体过多.

(2)常用利尿剂:

①呋塞米(furosemide,速尿):主要作用于髓襻升支髓质部对Cl-和Na+的重吸收,使髓质渗透压降低,管腔内渗透压增大,远曲小管尿钠增多,促进钾-钠离子交换,排钾而利尿,因此应用此药时须同时补钾,对脑水肿,无尿或少尿的病人疗效显著,与洋地黄类药物并用,对于控制妊高征引起的心力衰竭有很好的疗效,口服30～60min发挥作用,1～2h达高峰,维持4～6h,静脉注射5min起效,维持2～3h,常用剂量口服20～40mg,3次/d,肌内或静脉注射每次20～40mg,副作用少,偶见恶心,呕吐和皮疹等.

②甘露醇(mannitol):为渗透性利尿剂,经肾小球滤过,几乎不被肾小管再吸收,在肾小管保持足够的水分以维持其渗透压,导致水和电解质经肾脏排出体外,产生脱水及利尿作用,静脉给药后血浆渗透压升高,可使组织脱水,降低颅内压,主要用于脑水肿,不用于肺水肿,但脑出血,充血性心力衰竭,进行性肾功能衰竭者禁用,常用剂量20%甘露醇250ml静脉滴注,滴速10ml/min,30min内滴完,否则利尿效果差,其副作用除可能有一过性头痛,眩晕和视蒙,注射时药物外渗可引起组织坏死之外,尚有快速滴入造成的医源性心力衰竭.

③利尿合剂数种药物配伍应用,常用的有2种:

A.普鲁卡因1g+氨茶碱注射液0.25～0.5g+咖啡因0.25g+维生素C 1～3g+10%～25%葡萄糖液250～500ml静脉点滴.

B.呋噻米60～100mg+酚妥拉明5～10mg+多巴胺10～20mg+10%葡萄糖液250～500ml,静脉慢滴,多用于急性肺水肿.

6.并发症的处理

(1)子痫治疗:子痫是妊高征的最严重阶段,治疗原则应以控制抽搐,镇静,解痉,降压,利尿,降低颅内压,消除脑水肿,纠正酸中毒及血液浓缩,一般给予以下处理.

①控制抽搐:地西泮10～20mg,静脉缓慢注射.

②解除痉挛:25%硫酸镁4～5g+5%葡萄糖20ml静脉缓注,继之以1～2g/h的速度静脉滴注,维持血药浓度.

③控制血压:硝酸甘油10～15mg+5%葡萄糖500ml静脉滴注,以6～8滴,分根据血压适当调整滴数,直到血压控制到满意为止.

④保持呼吸道通常,持续吸氧,避免损伤.

⑤病室应避光,减少噪声,安静,并有专人护理.

⑥应用广谱抗生素,以预防感染,特别是肺感染.

⑦如出现心力衰竭,可以静脉注射利尿剂+强心药,如呋塞米40mg+毛花苷C(西地兰)0.2～0.4mg+5%葡萄糖液20ml.

⑧产前子痫发生抽搐后常诱发宫缩,可能有些产前子痫实际上就是产时子痫,既先有宫缩刺激,而后发生抽搐,若患者已临产,且宫缩规律,无产科合并症,而抽搐后很快清醒,血压容易控制病情较轻的子痫,产程进展顺利,可等待阴道分娩,宫口开全后行低位产钳助娩;有的子痫患者孕龄较小,抽搐后终止妊娠,早产儿不能成活,而子痫病情又较轻,无其他重要脏器并发症且妊高征的症状很快得到控制,可在严密观察下等待胎儿成熟,或促进胎儿肺成熟后结束妊娠;对病情较重,可能合并有中枢神经系统并发症,应在积极控制抽搐后及早终止妊娠,过去主张病情稳定后6～24h引产或剖宫产,近年来的临床经验发现在等待病情稳定过程中可能再次抽搐,因此认为控制抽搐2h后可立即行剖宫产结束分娩;子痫持续状态时,可在止抽的同时行剖宫产.

(2)脑血管病的处理:

①脱水,减轻脑水肿常用20%甘露醇250ml,30min快速静脉点滴,根据病情必要时4～8h1次,可以酌情给予呋塞米,地塞米松,脱水利尿过程中应密切注意电解质平衡.

②保持呼吸道通畅,抗感染,保护脑细胞,可用能量合剂或给予头部置冰帽,降低脑细胞代谢.

③控制抽搐:可以给地西泮10mg静脉注入或水合氯醛30ml肛内给药.

④降血压:降压药物可以选用酚妥拉明,甲基多巴,拉贝洛尔等静脉滴入,以免血压过高或波动过大,容易继续出血,降压时,血压下降幅度不宜太大.

⑤止血:并发脑出血时,可选用酚磺乙胺(止血敏),立止血等药物止血.

⑥手术治疗:根据病情与脑系科医师共同商讨,是否手术治疗,以及手术时间等.

⑦产科处理:脑部并发症多为急性发作,病情危重,故妊高征并发脑血管意外,无论是脑梗死或脑出血,一经确诊,应在紧急处理后迅速剖宫产终止妊娠,麻醉方法以连续硬膜外麻醉为首选,可减轻母体血流动力学变化.

(3)妊高征性的心脏病的处理:妊高征性心脏病的处理原则是在早期诊断的基础上,扩血管降压,强心,利尿,镇静及适时终止妊娠.

①扩张血管:主要是扩张小动脉,减轻心脏负荷,纠正低排高阻,提高血氧分压,同时避免子宫胎盘血流的降低,首选酚妥拉明5mg+5%葡萄糖液40ml缓慢静脉推入,继以酚妥拉明20～60mg+5%葡萄糖液500ml,以0.04～0.1mg/min速度输入,根据血压情况调整输液滴数,硝酸甘油,硝普钠都有较好的扩张血管作用,可用舌下含服或静脉滴注法.

②控制心力衰竭:应用血管扩张剂的同时需用强心药物,一般首选快速作用的洋地黄制剂,迅速洋地黄化,以改善心肌状况,可用 毛花苷C(西地兰)0.4mg+50%葡萄糖液20ml静脉缓推,2～4h后可再重复使用0.2～0.4mg,总量达1mg/24h的时候,病情多可控制.

③利尿:强心的同时,给予利尿剂,以求快速利尿,减轻心脏负担,有利于控制心力衰竭,常用利尿剂为呋塞米(速尿)40mg+5%葡萄糖液20ml静脉推入,必要时,可加大剂量重复使用,应用时注意尿量,并防止水电解质平衡紊乱.

④镇静:保证充分的休息,减轻心肌耗氧,必要时可给吗啡10mg皮下注射或肌内注射,吗啡可扩张周围血管,减轻心脏负担,有利于消除肺水肿,且可消除患者恐惧不安,可给面罩吸氧.

⑤终止妊娠:重度妊高征并发心脏病心力衰竭最有效的治疗方法是终止妊娠,胎儿接近成熟或已到预产期,一般在心力衰竭控制24～48h后结束妊娠,如果孕龄较小,心力衰竭控制较快,一般情况较好,可在严密观察下等待胎儿成熟,但严防再次发生心力衰竭,分娩方式以剖宫产为宜,手术以硬膜外麻醉为妥,有利于减轻心脏前后负荷及控制心力衰竭,麻醉不宜太深,必要时可加用局麻,胎儿娩出后立即给予镇静,镇痛药,手术应轻巧,快捷,输液速度不宜过快,过多,根据肺部情况及尿量决定输液量,一般限制在1000ml之内,手术后应用广谱抗生素以预防感染.

(4)妊高征肺水肿的处理以解痉,控制心力衰竭为主,常用酚妥拉明扩张血管,也可用硝酸甘油舌下含服1～2min起效,5min达高峰,作用维持30min或硝酸甘油10～15mg+5%葡萄糖液500ml静脉滴入,根据病情调整滴数,控制心力衰竭同上述妊娠合并心脏病.

(5)HELLP综合征的处理:及时诊断与治疗HELLP综合征直接关系到母儿的结局,治疗方案应根据孕周及母儿情况决定.

①积极治疗妊高征.

②抗血小板凝集,可用小剂量阿司匹林50～100mg/d,双嘧达莫(潘生丁)50～100mg/d.

③皮质激素:可以促进血小板生成,增加毛细血管抵抗力,降低血管壁通透性,减少出血及渗出,并可抵抗自身免疫抗体作用,减少沉积物,疏通微循环,此外还可以促胎肺成熟,常用剂量地塞米松10mg静脉注射, 1～2次/d,连续2～3天.

④血浆置换:移去血液内已损害的凝血因子及非特异性因子,炎性介质,淋巴因子等,补充血浆因子,有利于血浆凝集功能恢复,改善病情.

7.产科处理 轻度妊高征患者在密切监护下,一般均能安全度过妊娠期,致足月分娩,但重度妊高征者,多在妊娠32周左右病情加重,若持续妊娠,对母婴均有较高的危险,而一旦胎儿,胎盘娩出,病情将会迅速好转,因此,应在适当时机,采用适宜的方式终止妊娠,有研究观察32周的重度先兆子痫患者,新生儿体重明显大于早期干涉组,且新生儿发病少,死亡率低,需MICU监护时间短,对婴儿有利,但孕妇发病率明显增多;而病情加重时,早期及时干涉,产妇病情得到及时控制,但婴儿不成熟,并发症增多,死亡率较高,故应在计划终止妊娠前应用肾上腺皮质激素治疗,48h后娩出,有利于胎儿肺成熟,临床经验了解妊高征的胎儿肺成熟相对较早,<34周的胎肺多已成熟,可能与妊高征患者促使胎儿应激反应较多,刺激胎儿肾上腺皮质激素分泌增加有关.

(1)终止妊娠指征:

①重度妊高征伴有重要脏器损伤,或在慢性心血管性疾病的基础上合并重度妊高征者,经积极治疗48～72h不见明显好转者,不论孕周大小均应及时终止妊娠.

②妊娠足月的中,重度妊高征者.

③妊娠>34孕周,重度妊高征病情恶化,或经紧急处理好转;或虽然病情已稳定,但血压升高时间较长,或尿蛋白增多,胎盘功能减退者.

④子痫抽搐控制2h后.

⑤子痫虽经积极治疗,但仍不能控制抽搐者.

(2)终止妊娠方式:根据病情,孕周,宫颈成熟情况及产科其他指征决定分娩方式.

①引产:无产科手术指征,病情稳定,胎位正常,头盆关系相称,宫颈成熟,胎盘功能良好,可以从阴道试产,宫颈条件较差,Bishop评分<6分引产成功机会小,若胎龄小或胎儿发育不良不能成活者,可用水囊引产,Bishop评分≥6分者,可给予缩宫素静脉点滴或人工破膜引产,但在引产过程中,病情可能恶化或出现其他指征时,应随时改变分娩方式.

②剖宫产或剖宫取胎:病情危重或胎儿窘迫,或引产失败,均应立即剖宫产结束分娩.

③麻醉问题:妊高征患者手术麻醉既要考虑产妇安全,又要照顾到胎儿的安全,目前大多数学者认为以硬膜外麻醉最为理想,麻醉可使血压下降,防止和控制抽搐,手术区域镇痛及肌肉松弛效果均佳,减少因手术刺激引起的儿茶酚胺分泌,增加胎盘绒毛间的血流量,不影响子宫收缩,因此不影响婴儿呼吸,术后合并症比腰麻少,其缺点是技术操作较复杂,血压易下降,应注意严防穿刺针误入蛛网膜下腔,否则药量增大而引起死亡,麻醉后应将患者体位向左侧倾斜15o,防止血流动力学的改变,胎儿娩出后应立即给予镇静药物,以防发生产生子痫,注意产时,产后出血,及时给予缩宫素.

(二)预后

妊娠期高血压疾病患者的预后,就其死亡率而言,根据周冰华(1993)资料指出上海市1981～1990年10年,共分娩1770103次,孕产妇死亡456例,其中因妊娠期高血压疾病死亡者42例,居上海市孕产妇死亡原因的第4位,妊娠期高血压疾病死亡专率为2.37/10万,其死亡的主要原因是脑血管病和心力衰竭,两者共占42例中的66.67%,但根据全国孕产妇死亡监测资料分析(1989)结果提示妊娠期高血压疾病死亡率为7.5/10万,居孕产妇死亡原因顺位的第2位,死于脑血管病者,其MAP为17.0kPa(127.5mmHg),而和国外提出的MAP≥18.7kPa(140mmHg)相差较多,所以认为在我国孕产妇特别是妊娠期高血压疾病者,如MAP≥17.0kPa,即应警惕脑血管病发生的可能,另外,在死亡孕产妇中,普遍存在硫酸镁用药剂量不足和未及时终止妊娠,也有个别孕产妇使硫酸镁用药时间过长(长达44天) 滴速过快导致死亡,所以,合理用药,适时终止妊娠及提高产科门诊质量,做到早诊断,早治疗,提高孕产妇自我保健能力等都对孕产妇患有妊娠期高血压疾病的预后有很大帮助,另在产科工作中切记“三性,一戒"即掌握主动性,原则性,灵活性,戒盲目性,对减少妊娠期高血压疾病并发症的发生,降低孕产妇及围生儿死亡有积极作用.

关于妊娠期高血压疾病是否致产后血压持续不能恢复或肾脏持久性损害,至今尚无统一意见,绝大多数患者均在产后不久血压恢复至正常,如超过12周不恢复,即为慢性高血压,有人认为妊娠期高血压疾病可引起机体不可逆的病理过程,可导致高血压,蛋白尿等,另有人认为妊娠期高血压疾病患者在产后仍存在高血压与原有隐性高血压或家族性高血压史有关,先兆子痫与子痫所造成的损害是可逆的,美国高血压研究工作组的资料显示先兆子痫的患者在再次妊娠时有血压升高的倾向,Chesley对150名子痫患者进行40年的随访,1/3在再次妊娠时血压升高,这部分患者易致慢性高血压,而2/3的妇女再次妊娠时血压正常,并且患高血压病的几率降低.