帕金森病治疗

帕金森病西医治疗方法早期治疗早期黑质-纹状体系统存留的DA神经元可代偿地增加DA合成,推荐采用理疗(按摩、水疗)和体育疗法(关节活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操练)等,争取患者家属配合,鼓励患者多主动运动,尽量推迟药物治疗时间.若疾病影响患者日常生活和工作,需药物治疗.

药物治疗目前仍以药物治疗为主,恢复纹状体DA与Ach递质系统平衡,应用抗胆碱能和改善DA递质功能药物,改善症状,不能阻止病情发展.

用药原则:

①从小剂量开始,缓慢递增,尽量用较小剂量取得满意疗效.

②治疗方案个体化,根据患者年龄、症状类型和程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物.

③不应盲目加用药物,不宜突然停药,需终生服用.

④PD药物治疗复杂,近年来推出的辅助药物DR激动药、MAO-B抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)等,与复方多巴合用可增强疗效、减轻症状波动、降低复方多巴剂量,单独使用疗效不理想,应权衡利弊,适当选择联合用药.

抗胆碱能药:对震颤和强直有效,对运动迟缓疗效较差,适于震颤明显年龄较轻患者.常用安坦(artane)1～2mg口服,3次/d,开马君(kemadrin)2.5mg口服,3次/d,逐渐增至20～30mg/d.其他如苯甲托品(cogentin)、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton)等,作用与安坦相似.副作用包括口干、视物模糊、便秘和排尿困难,严重者有幻觉、妄想.青光眼及前列腺肥大患者禁用,可影响记忆功能,老年患者慎用.

金刚烷胺(amantadine):促进DA在神经末梢释放,阻止再摄取,并有抗胆碱能作用,是谷氨酸拮抗药,可能有神经保护作用,可轻度改善少动、强直和震颤等,早期可单独或与安坦合用.起始剂量50mg,2～3次/d,1周后增至100mg,2～3次/d,一般不超过300mg/d,老年人不超过200mg/d.药效可维持数月至1年.副作用较少,如不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失常等,肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡和肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用.也可用其衍生物盐酸美金刚烷(memantine hydrochloride).

左旋多巴(L-dopa)及复方左旋多巴:L-dopa是治疗PD有效药物或金指标.作为DA前体可透过血脑屏障,被脑DA能神经元摄取后脱羧变为DA,改善症状,对运动减少有特殊疗效.由于95%以上的L-dopa在外周脱羧成为DA,仅约1%通过BBB进入脑内,为减少外周副作用,增强疗效,多用L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)按4∶1制成的复方制剂(复方L-dopa),用量较L-dopa减少3/4.

复方L-dopa剂型:包括标准片、控释片、水溶片等.标准片如美多巴(madopar)和帕金宁(sinemet):①Madopar由L-dopa与苄丝肼按4∶1组成,美多巴250为L-dopa 200mg+苄丝肼50mg,美多巴125为L-dopa100mg+苄丝肼25mg;国产多巴丝肼胶囊成分与美多巴相同;②帕金宁(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-dopa与卡别多巴按4∶1组成.

控释剂包括两种:

①息宁控释片(sinemet CR):L-dopa 200mg+卡别多巴50mg,制剂中加用单层分子基质结构,药物不断溶释,达到缓释效果,口服后120～150min达到血浆峰值浓度,片中间有刻痕,可分为半片服用,保持缓释特性.

②美多巴液体动力平衡系统(Madopar-HBS):L-dopa 100mg+苄丝肼25mg及特殊赋形剂组成,胶囊溶解时药物基质表面形成水化层,通过弥散作用逐渐释放.

水溶片有弥散型美多巴(madopar dispersible),剂量为125mg,由L-dopa 100mg+苄丝肼25mg组成.其特点易在水中溶解,便于口服,吸收迅速,很快达到治疗阈值浓度,使处于“关闭"状态的PD患者在短时间内(10min左右)迅速改善症状,且作用维持时间与标准片基本相同.该剂型适用于有吞咽障碍或置鼻饲管、清晨运动不能、“开"期延迟、下午“关"期延长、剂末肌张力障碍的PD患者.

用药时机:何时开始复方L-dopa治疗尚有争议,长期用药会产生疗效减退、症状波动及运动障碍等并发症.一般应根据患者年龄、工作性质、疾病类型等决定用药.年轻患者可适当推迟使用,早期尽量用其他抗PD药,患者因职业要求不得不用L-dopa时应与其他药物合用,减少复方L-dopa剂量.年老患者可早期选用L-dopa,因发生运动并发症机会相对较少,对合并用药耐受性差.

用药方法:从小剂量开始,根据病情逐渐增量,用最低有效量维持.

①标准片:复方L-dopa开始用62.5mg(1/4片),2～3次/d,根据需要逐渐增至125mg,3～4次/d;最大剂量不超过250mg,3～4次/d;空腹(餐前1h或餐后2h)用药疗效好.

②控释片:优点是减少服药次数,有效血药浓度稳定,作用时间长,可控制症状波动;缺点是生物利用度较低,起效缓慢,标准片转换成为控释片时每天剂量应相应增加并提前服用,适于伴症状波动或早期轻症患者.

③水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10min起效,作用维持时间与标准片相同,适于吞咽障碍、清晨运动不能、“开关"现象和剂末肌张力障碍患者.

副作用:周围性副作用常见恶心、呕吐、低血压和心律失常(偶见)等,用药后可逐渐适应,餐后服药、加用吗叮啉可减轻消化道症状.中枢性副作用包括症状波动、运动障碍和精神症状等,症状波动和运动障碍是常见的远期并发症,多在用药4～5年后出现.闭角型青光眼、精神病患者禁用.

受体激动药:DA包括五种类型受体,D1R和D2R亚型与PD治疗关系密切.DR激动药共同作用特点是:①直接刺激纹状体突触后DR,不依赖于DDC将L-dopa转化为DA发挥效应;②血浆半衰期(较复方多巴)长,③可能对黑质DA能神经元有保护作用.早期DR激动药与复方多巴合用,不仅能提高疗效,减少复方多巴用量,且可减少或避免症状波动或运动障碍发生.

适应证:PD后期患者用复方多巴治疗产生症状波动或运动障碍,加用DR激动药可减轻或消除症状,减少复方多巴用量.疾病后期因黑质纹状体DA能系统缺乏DDC,不能把外源性L-dopa脱羧转化为DA,用复方多巴完全无效,用DR激动药可能有效.单用DA受体激动药疗效不佳,一般主张与复方L-dopa合用,发病年龄轻的早期患者可单独应用.应从小剂量开始,渐增量至获得满意疗效而不出现副作用.副作用与复方L-dopa相似,症状波动和运动障碍发生率低,体位性低血压和精神症状发生率较高.

常用制剂:主要是溴隐亭、培高利特.

①溴隐亭(bromocriptine):激活D2受体,开始0.625mg/d,每隔3～5天增加0.625mg,通常治疗剂量7.5～15mg/d,分3次服;副作用与左旋多巴类似,错觉和幻觉常见,精神病史患者禁用,相对禁忌证包括近期心肌梗死、严重周围血管病和活动性消化性溃疡等.

②培高利特(pergolide):激活D1和D2两类受体,开始0.025mg/d,每隔5天增加0.025mg,一般有效剂量0.375～1.5mg/d,最大不超过2.0mg/d,1～3h达血浆峰值浓度,半衰期较长(平均30h),较溴隐亭抗PD作用稍强,作用时间亦长,溴隐亭治疗无效时改用培高利特可能有效.

③泰舒达缓释片(trastal SR):化学成分为吡贝地尔,是选择性D2/D3多巴胺受体激动药,剂量为150～250mg/d,对中脑-皮质和边缘叶通路D3R有激动效应,改善震颤作用明显,对强直和少动也有作用.

④麦角乙脲(lisuride):具有较强选择性D2R激动作用,对D1R作用很弱,从小剂量开始,0.05～0.1mg/d,逐渐增量,平均有效剂量为2.4～4.8mg/d;按作用-剂量比,作用较溴隐亭强10～20倍,半衰期短(平均2.2h),作用时间短,为水溶性,可静脉或皮下输注泵应用,用于复方多巴治疗出现明显“开-关"现象.

⑤阿朴吗啡(apomorphine):D1和D2R激动药,可显著减少“关期"状态,对症状波动,尤其“开-关"现象和肌张力障碍有明显疗效,采取笔式注射法给药后5～15min起效,有效作用时间60min,每次给药0.5～2mg,每天可用多次,便携式微泵皮下持续灌注法可使患者每天保持良好运动功能;也可经鼻腔给药,但长期用药可刺激鼻黏膜.

⑥卡麦角林(cabaser):是所有DR激动药中半衰期最长(70h),作用时间最长,适于PD后期长期应用复方多巴产生症状波动和运动障碍患者,有效剂量2～10mg/d,平均4mg/d,只需1次/d,较方便.

⑦普拉克索(Pramipexole,0.125mg,3次/d,逐渐加量至0.5～1.0mg,3次/d)和罗吡尼洛(Ropinirole,0.25mg,3次/d,逐渐加量至2～4mg,3次/d),均非麦角衍生物,无麦角副作用,用于早期或进展期PD,症状波动和运动障碍发生率低,常见意识模糊、幻觉及直立性低血压.

单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂:抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量.合用复方L-dopa有协同作用,减少L-dopa约1/4用量,延缓开关现象,有神经保护作用.常用思吉宁(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5～5mg,2次/d,宜早、午服用,傍晚服用可引起失眠.副作用有口干、胃纳少和体位性低血压等,胃溃疡患者慎用.Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制剂,目前临床应用报道不多.

儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂:抑制L-dopa外周代谢,维持L-dopa稳定血浆浓度,加速通过BBB,阻止脑胶质细胞内DA降解,增加脑内DA含量.与美多巴或息宁合用增强后者疗效,减少症状波动反应,单独使用无效.副作用可有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等,用药期间须监测肝功能.

常用制剂:

①托可朋(tolcapone):亦名答是美(tasmar),100～200mg口服,3次/d,副作用有腹泻、意识模糊、运动障碍和转氨酶升高等,应注意肝脏毒副作用;具有周围和中枢COMT抑制作用,临床试验显示,应用复方多巴疗效减退的69例PD加用托可朋100～150mg,3次/d,疗程6个月,有效率98.5%,无明显毒副作用,可与复方多巴和MAO-B抑制剂合用.

②恩他卡朋(entacapone):亦名珂丹(comtan),是周围COMT抑制剂,100～200mg口服,5次/d为宜,与托可朋不同的是迄今无严重肝功能损害报道.

兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗药及释放抑制剂:EAA可损害黑质细胞,抑制剂有神经保护作用,可增强L-dopa作用.但目前尚无临床有效治疗的报道.

铁螯合剂:PD患者黑质Fe2 浓度明显增加,铁蛋白含量显著减少.给予铁螯合剂可降低Fe2 浓度,减少氧化反应.目前常用21-氨基类固醇(21-aminosteroide),可通过血脑屏障与Fe2 结合,抑制脂质过氧化,对黑质细胞有保护效应.

神经营养因子(neurotrophic factors):对神经元发育、分化及存活起重要作用,选择性作用于DA能神经元的神经营养因子有助于PD防治.神经营养因子包括酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF)、上皮生长因子(EGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)及Neurturin等.GDNF和Neurturin对中脑DA能神经元特异性强.

中药或针灸对PD治疗有一定的辅佐作用,需与西药合用,单用疗效不理想.

康复治疗对患者进行语言、进食、行走及各种日常生活训练和指导,对改善生活质量十分重要.晚期卧床者应加强护理,减少并发症发生.康复包括语音语调训练,面肌锻炼,手部、四肢及躯干锻炼,松弛呼吸肌锻炼,步态及平衡锻炼,姿势恢复锻炼等.

预后:

是慢性进展性疾病,目前无根治方法,多数患者发病数年仍能继续工作,也可迅速发展致残.疾病晚期可因严重肌强直和全身僵硬,终至卧床不起.死因常为肺炎、骨折等并发症.