转移性肝癌病因

(一)发病原因

全身各脏器的癌肿几乎均可转移至肝脏,恶性肿瘤可以向周围组织直接浸润,或侵入淋巴管,血管及体腔,之后癌细胞随淋巴液,血液及各种腔道转移至远处,癌细胞的浸润及转移主要取决于其本身的恶性生物学特性及机体免疫状态,癌细胞具有阿米巴样活动能力,能自主地向周围组织浸润和运动;癌细胞之间黏着力下降使其具有易脱落倾向,增加了转移的机会;癌细胞高表达某些整合素可能赋予癌细胞迁移的动力,使其易于穿透基底膜;机体某些黏附分子(adhesive molecule)有助于癌细胞在转移脏器中的滞留;癌细胞表面蛋白水解酶活力的增高也有利于其浸润和转移,由于荷瘤宿主大多存在机体免疫功能低下,不能有效识别和杀伤转移的癌细胞,一旦癌细胞在远处脏器停留,可释放多种生长因子及其受体,如血管内皮细胞生长因子(VEGF),使癌细胞自主性无限制生长,癌细胞的这种恶性生物学特性与其所携带的遗传信息,如DNA倍体或干系水平有一定关系,异倍体的癌细胞较二倍体的癌细胞更易发生转移,肝脏由于本身解剖及血供的特点,可能更易给多种癌细胞提供滞留的生长空间和营养来源.

人体各部位癌肿转移至肝脏的途径有门静脉,肝动脉,淋巴路和直接浸润4种.

1.门静脉转移

凡血流汇入门静脉系统的脏器,如食管下端,胃,小肠,结直肠,胰腺,胆囊及脾等的恶性肿瘤均可循门静脉转移至肝脏,这是原发癌播散至肝脏的重要途径,有报道门静脉血流存在分流现象,即脾静脉和肠系膜下静脉的血流主要进入左肝,而肠系膜上静脉的血流主要汇入右肝,这些门静脉所属脏器的肿瘤会因不同的血流方向转移至相应部位的肝脏,但临床上这种肿瘤转移的分流情况并不明显,而以全肝散在性转移多见,其他如子宫,卵巢,前列腺,膀胱和腹膜后组织等部位的癌肿,亦可通过体静脉或门静脉的吻合支转移至肝;也可因这些部位的肿瘤增长侵犯门静脉系统的脏器,再转移至肝脏;或先由体静脉至肺,然后再由肺到全身循环而至肝脏.

2.肝动脉转移

任何血行播散的癌肿均可循肝动脉转移到肝脏,如肺,肾,乳腺,肾上腺,甲状腺,睾丸,卵巢,鼻咽,皮肤及眼等部位的恶性肿瘤均可经肝动脉而播散至肝脏,转移至肝脏者也较常见.

3.淋巴路转移

盆腔或腹膜后的癌肿可经淋巴管至主动脉旁和腹膜后淋巴结,然后倒流至肝脏,消化道癌肿也可经肝门淋巴结循淋巴管逆行转移到肝脏,乳腺癌或肺癌也可通过纵隔淋巴结而逆行转移到肝脏,但此转移方式较少见,临床上更多见的是胆囊癌沿着胆囊窝的淋巴管转移到肝脏.

4.直接浸润

肝脏邻近器官的癌肿,如胃癌,横结肠癌,胆囊癌和胰腺癌等,均可因癌肿与肝脏粘连由癌细胞直接浸润而蔓延至肝脏,右侧肾脏和肾上腺癌肿也可以直接侵犯肝脏.

(二)发病机制

肝脏是极为适宜于肿瘤细胞生长的器官,其中又以胃肠道肿瘤最易发生肝转移,这与肝脏接受门静脉系统的血液灌流有关,至于肝脏如何成为转移癌最常发生的器官,绝不仅是血液丰富和淋巴引流所致,其内在机制尚未明了,癌细胞的转移是多步骤的复杂过程,包括原发灶癌细胞脱落,透过脉管壁,进入血循环或淋巴系统后的生存,选择着床组织或器官,着床后癌细胞生长分裂形成转移灶等,肝脏的细微结构亦可能对发生肿瘤产生影响,肝脏血流经肝窦,窦内皮细胞和Kupffer 细胞起到将癌细胞驻留的作用;肝脏丰富的双重血液供应亦有助于转移癌细胞栓子取得营养供应,而肝窦内皮细胞的特点是具有大小不一的孔隙;肝窦内尚有Kupffer 细胞,它的特点是善于捕捉肝窦血流中的颗粒性物质,拦阻血流中肿瘤细胞的去路,伴随着Kupffer 细胞的血小板更有助于将肿瘤细胞捕捉,肿瘤细胞若要能生存下来,必须穿过肝窦内皮细胞层达到Disse 间隙,否则便会被Kupffer 细胞包围和消灭,在Disse 间隙,该处为肿瘤细胞的生长提供了优良生长条件,既有从 肝窦血流来的富于营养素的滤过液,又无其他细胞的对抗和干扰,因而肝脏内转移灶的发展往往比其他部位的转移灶快得多,当发生肝转移时,病人亦往往首先由于肝转移而危及生命.

现认为肿瘤细胞经过约20次倍增,可达到直经1mm,约100万个细胞数时,即具有转移的能力,此时肿瘤结节还难于被现代先进影像检查所发现,可见要发现一个真正的原位癌,特别是像肝脏那样深在的器官是十分困难的,当肿瘤结节再行20～80次的倍增时,才可能被现代的检查方法所发现,因而当早期发现肿瘤结节时,实际上肿瘤已存在数月至数年的时间,在这段时间内肿瘤已具备转移的能力.

动物实验提示,每克肿瘤组织,每24小时内可有400万个肿瘤细胞脱落,可成为转移的源泉,但是其中90%的肿瘤细胞很快便在循环中消失,99%以上会很快死亡,故转移亦非均为有效,它取决于身体的防御能力,局部条件,肿瘤细胞生物学特性等多种因素,脱落至循环中的肿瘤细胞,大部分是分散的,不到0.1%有可能聚合形成细胞团块或瘤栓,后者能在新的部位建立起转移灶的机会要比分散的细胞高得多,在建立转移灶之际,肿瘤细胞需要穿过微血管内膜至血管周围,当肿瘤结节达到1～3mm时,就须建立其自身的血管供应,以维持不断增殖的需要,并且转移灶又可成为新的转移源泉,若无足够的血循环建立,肿瘤细胞仅靠营养素的扩散来维持时,则肿瘤细胞在繁殖与死亡间取得平衡,肿瘤即保持1～3mm的大小而不致增大.

肿瘤细胞转移站是引流该部的毛细血管网或淋巴结,故内脏肿瘤转移时首站是肝脏,但有些转移灶保持“潜伏”而不发展成为大块的转移,这可能与肿瘤细胞的潜伏性有关;细胞的潜伏性是指转移肿瘤细胞处于细胞分裂的G1期,但保持其随后分裂的能力,此可解释为何临床上所见原发肿瘤切除多年后又出现转移灶,有不少实验证明,手术,激素作用,免疫功能受损均可使潜伏的转移瘤细胞活化,生长;临床上一些刺激因素如放射,手术创伤,妊娠,应激状态,感染也会激发潜伏的肿瘤细胞活化,生长成为大的肿瘤,肝脏接受门静脉和肝动脉的双重血流供应,肝转移可来自门静脉循环和体循环,即瘤细胞通过肺毛细血管进入体循环,肝转移瘤血液供应的研究提示,当转移瘤生长增大时,有新的血管生成,而原有的血管或正常的血管发生闭塞,早期的转移,当肿瘤小于1mm时,营养主要来自周围循环的扩散;瘤体达1～3mm时,动脉,门静脉,混合的毛细血管网在肿瘤的周围形成;当肿瘤进一步增大时,血流供应情况即复杂化,约有90%主要血供来自肝动脉;故有人提出用肝动脉结扎以治疗转移性肝癌;一旦肿瘤体积达1.5～3.0cm时,血流供应亦更为复杂,从血管造影等影像学观察,血流仍然主要来自肝动脉,由于肝血供的双重性,在肝内的转移瘤有的可在动脉CT扫描时显示为高密度影,有的可能不显示;同样,在门静脉CT扫描时,亦可以有类似的效应.

肝脏的转移癌结节大小不一,数目不等,可呈孤立的1～2个结节,但多数呈弥漫多发结节,可散布于肝的一叶或全肝,癌结节外观多呈灰白色,质地较硬,结节中央常因坏死而凹陷,与周围肝组织之间有明显分界,包膜多完整,癌肿多位于肝的周边,但也有深藏于肝实质之中.

继发性肝癌的病理组织形态与其原发癌相似,如来自胃腺癌或结肠腺癌的肝脏转移性癌,其组织中可显示腺癌结构;来自眼部黑色素瘤的瘤组织中,因含有黑色素而呈棕色或黑色,但有些病例并非如此,可因肿瘤细胞分化太差而不能鉴别其原发癌的特征.

经血路转移至肝脏的继发性癌,其原发癌可以很小而不被发现,但肝脏转移癌的生长却很快,且侵及整个肝脏,肝脏的转移性癌很少合并肝硬化,也不侵犯门静脉或形成癌栓,这和原发性肝细胞癌不同.