肝豆状核变性原因

肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病,受累基因与铜代谢紊乱有关,与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁.
WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说,目前以前二种学说获得多数学者赞同.
1.铜代谢合成障碍
多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明,血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因.但铜蓝蛋白为何缺乏,尚未完全阐明.Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白,而WD患者仅存在铜蓝蛋白D,而几乎没有C部分,故引致铜蓝蛋白合成障碍.
2.胆道铜排泄障碍
正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg,铜离子进人体内后,大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜,运送到肝脏,在肝细胞内转与各种球蛋白,主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜).一般血浆中的总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在,仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在,后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外,大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出,少数由尿排出.即正常人从食物中吸收的铜,除体内生理需要外,过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄.Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量,发现WD组显著低于对照组,提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因.
铜是人体必需的微量元素,作为辅基参与多种重要生物酶合成.正常成人每日从饮食摄取铜2～5mg,约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入血,大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞,在肝细胞中铜与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP),CP有氧化酶活性,呈深蓝色,剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中.正常人每日胆汁排铜量约1200μg.约70%的CP存在于血浆,其余存在于血管外,血液循环中90%～95%的铜结合在CP上.CP有重要生理功能,可作为铜的供体参与细胞色素C及其他铜蛋白合成,具有亚铁氧化酶作用,将亚铁氧化为高铁状态,使氧还原成水.剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外.WD患者铜蓝蛋白合成障碍,90%以上患者血清CP量明显减少,但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及结构正常,提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节,CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷.肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍,导致血清铜及CP降低,尿铜排泄增多,胆道排铜减少,过量铜在肝脏、脑、肾脏及角膜等组织沉积致病,但约5%的Wilson病人血清CP水平正常难以解释.
近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21),有多种突变型,表达CP是132kD糖蛋白,由1046个氨基酸残基组成单条多肽链,结合6个三种不同类型铜离子.WD患者铜蓝蛋白前体无异常,基因及表达产物无变化,从遗传基因角度不能解释WD血清CP明显减少.基因突变有明显遗传异质性,突变方式包括转换(A→G)、颠换(C→G)、缺失(CCC→CC)及插入(T→TT),其中C→G颠换最常见,造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成谷氨酸、天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变,至今发现的突变均涉及ATP酶功能区.WD基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变,ATP7B主要功能是铜转运,部分或全部功能丧失,不能将多余铜离子从细胞内转运出去,使铜离子在特定器官和组织沉积致病.
WD的分子发病机制存在种族差异,欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子,处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区,两个功能区基因突变使功能消失,导致酶缺乏,转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留.中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区,引起蛋白质一级、二级结构改变,导致细胞膜铜转运停滞而致病.
WD的病理表现为大量的铜沉积于组织.病变特征性地分布于脑组织、肝脏、肾脏及角膜等处.脑病变以壳核最早和明显,其次为苍白球、尾状核及大脑皮质,丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累.神经元显著减少或完全脱失,轴突变性和星形胶质细胞增生.角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内,可见棕黄色细小铜颗粒沉积,严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到.肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶,颇似坏死后肝硬化,肝细胞脂肪变性,含铜颗粒.电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等.