老年人乳腺癌病因

(一)发病原因

乳腺癌的病因尚不明确,但资料表明与下列因素较为密切.

1.月经:月经来潮小于13岁和(或)绝经年龄超过50岁者发病率较高.

2.婚育,哺乳:终身不婚或不育者,首次生育年龄大于30岁和生育后未行哺乳者发病率较高.

3.家族史:有乳腺癌家族史者发病率较高,临床称之为家族遗传易感性.

4.乳腺本身疾患:有重要乳腺囊性增生病者乳腺癌发病率较高,如果一侧乳腺已患癌,它对于对侧乳腺来说更是高危因素.

5.既往用药:长期服用雌激素者发病率较高,有报道长期服用利舍平,甲基多巴,三环类止痛药等会导致催乳素水平升高,对乳腺有致癌的危险.

6.电离辐射:乳腺为对电离辐射较为敏感的组织,过多地暴露于射线者患癌机会较大.

7.体形:有资料表明50岁以后肥胖者患乳癌的机会增大,其实这不过是一种现象,仅可在目前作为多危险因素中分析的一项参考,究竟肥胖者中何物与乳癌发生相关并不明确.

(二)发病机制

乳腺癌的病理分类系统很多,目前常用的为WHO分类系统,它把乳腺恶性肿瘤分为以下类型:

1.非浸润性肿瘤

(1)导管内癌.

(2)小叶原位癌.

2.浸润性肿瘤

(1)浸润性导管癌.

(2)浸润性导管癌伴明显的导管内癌成分.

(3)浸润性小叶癌.

(4)黏液癌.

(5)髓样癌.

(6)乳头状癌.

(7)管状癌.

(8)囊性腺样癌.

(9)分泌性癌.

(10)汗腺癌.

(11)间变开成的癌:①鳞癌;②梭形细胞癌;③软骨或骨样肿瘤;④混合型.

(12)其他.

3.乳头佩吉特病

(1)非浸润性癌:癌瘤停留在乳管或腺泡内,未见突破基底膜,如已见浸润,则列入浸润性癌.

小叶原位癌:小叶均匀性增大,结构存在,腺管,腺泡增多且增大,充满无极性的癌细胞,形成许多不规则的小圆型癌细胞团块,偶见肌上皮细胞,其外为基底膜,癌细胞比正常细胞稍大,胞质较丰富,胞核稍大,常较淡染,也可深染,无明显异型,可找到核分裂象,常需多取材,多切片,仔细观察以排除侵犯,有时见腺管和腺泡内为小空腔的腺管,因小管和细胞大小一致,不能推测来自管内癌在小乳管的扩展,也应归入小叶原位癌.

鉴别:

①如果癌细胞团块生芽或突破基底膜,则为小叶浸润性癌,但常见者为小癌细胞呈单细胞条索或弥散;

②其他管内癌沿乳腺导管蔓延到小叶者,常不累及小叶中全体管,泡,癌细胞大小不等,有明显异型,团块的大小常不一致,周围常有淋巴细胞浸润;

③小叶原位癌与小叶增生不同之处为,小叶增生的细胞小,腺管,腺泡常有双层上皮细胞,无极性紊乱.

导管内癌:癌细胞的大小较一致,呈轻度到中度异型,排列可呈多种方式,彼此可以互相移行,有时在一肿瘤中,可见数种结构,常见的有以下类型:

①实性管内癌:许多密集的乳管高度扩张,充满轻度异型,但无极性的癌细胞,可找见核分裂象,有时在癌细胞团块中央,见少量坏死癌细胞或小圆形空隙,不见侵犯到管外;

②筛状管内癌:在一些密集高度扩张的乳管内,癌细胞呈筛状排列,癌细胞比基底细胞大,无极性,胞质淡嗜酸,胞核轻度到中度异型,在癌细胞之间见一些圆孔,不见浸出管外,在癌巢中部也常见到癌瘤坏死,在以上两型中,如果癌细胞团块中央为大片坏死癌细胞,皆可称粉刺样的管内癌;

③低乳头管内癌:许多乳管高度扩张,密集,衬复的癌细胞由轻度到中度异型,形成许多较规则的低乳头,一般无纤维脉管囊,癌细胞的胞质在管腔侧可有空泡,状似破裂,有时胞质丰富,嗜酸,且可有顶浆突起.

鉴别:

①实性管内癌与实性乳头状瘤病的区别为,前者细胞有异型,核分裂象多,无极性,癌细胞巢的数目多,大小较一致,巢中常见片状癌细胞坏死,常伴有筛状管内癌或粉刺样管内癌;

②筛状管内癌与腺样囊腺癌的区别为,后者的癌细胞为基底样细胞,胞质少,嗜碱,胞核无异型,在管内和围绕细胞巢皆有肌上皮细胞和黏多糖;

③筛状管内癌与筛状乳头状瘤的区别为,后者的细胞巢少,大小不一,瘤细胞有极性,无细胞异型,无片状坏死;

④低乳头管内癌与囊性增生病的大囊肿的区别为,囊性增生病的囊肿数目很少,其中乳头大小较一致,细胞常完整,无异型.

早期浸润性癌:乳腺癌从非浸润性的原位癌到浸润性癌,是一逐渐发展的过程,其间需经过早期浸润阶段,它指癌组织开始突破基底膜,始向间质浸润的时期,既不同于原位癌,又不同于一般的浸润性癌,根据形态的不同,可分为早期浸润性小叶癌和早期浸润性导管癌2类.

早期浸润性小叶癌:属小叶原位癌的早期浸润阶段,可见充满导管腔内的癌细胞穿过基底膜向小叶内间质浸润,但尚未浸润至小叶范围以外.

早期浸润性导管癌:与浸润性导管癌一样,导管内癌的部分区的癌细胞突破基底膜向间质浸润,但浸润的范围较小,癌细胞巢仅像发芽样向间质内伸展,不形成广泛的浸润.

(2)浸润性癌:

浸润性小叶癌:小叶内的癌细胞突破基底膜及小叶范围向间质内浸润,称浸润性小叶癌,浸润后大多成为小细胞型硬癌或单纯癌,腺管状的小叶癌浸润间质后往往形成腺管样癌,经间质浸润的癌细胞常围绕导管,呈同心圆结构而形成靶样图像,此为浸润性小叶癌的形态特征.

鉴别:小叶浸润癌与硬化性腺病的区别为,硬化性腺病大致保持小叶结构,上皮细胞无异型,无核分裂象,常见双层上皮细胞形成小管,上皮细胞常萎缩,而小叶浸润癌不但细胞有轻度异型,且呈浸润性生长.

浸润性导管癌:导管内癌的癌细胞,在部分区突破基底膜,向间质内浸润,部分尚可见明确的导管内癌成分,WHO乳腺肿瘤组织学分类(1981)所指的浸润性导管癌的形态多种多样,实际包括了单纯癌,硬癌和没有淋巴细胞浸润的髓样癌,是乳腺癌中最常见的类型.

单纯癌:为最常见的乳腺癌类型,约占80%以上,形态特点是癌组织中主质和间质的比例相当,其形态复杂,多样,癌细胞常排列成巢,索,腺样或片块状,当几种类型的乳腺癌混在一起,且又难以衡量以那一型为主时,也可诊断为单纯癌.

髓样癌:髓样癌较单纯癌少见,肿块体积较大,约3～9cm,质地较软,往往位于乳腺组织的深部,与周围组织分界清楚,边缘较整齐,倾向于膨胀生长,肿瘤切面呈灰白色,常见出血,坏死.

镜检:癌的主质多,间质少,癌细胞体积大,呈卵圆形,圆形,多边形,胞质丰富,嗜碱性,核大而呈空泡状,核仁清楚,分裂象多见,有时可见单核及多核瘤巨细胞,癌细胞排列紧密,多呈片块状分布,有时可呈粗条索状,小巢状或弥漫性分布,有时会与恶性淋巴瘤混淆,许多髓样癌伴有丰富的小淋巴细胞浸润,甚至可见浆细胞,这表示机体对癌组织的免疫反应.

有淋巴细胞浸润的髓样癌比无淋巴细胞浸润的髓样癌预后好,有淋巴细胞浸润的髓样癌,5年生存率是83.23%,10年生存率是69.40%,无淋巴细胞浸润的髓样癌,5年生存率67.28%,10年生存率44.09%.

硬癌:纯粹的硬癌较少见,常与其他类型的乳腺癌并存,WHO分类已将硬癌归入浸润性导管癌,不再另列硬癌一类,大体标本见肿块体积较小,边界不清,与周围乳腺组织呈放射状交界,质地硬,做切面时刀上有阻力感,肿瘤切面灰白色或带黄色,其间可见散在的黄白色条索,出血和坏死少见.

镜下见癌细胞呈多边形,立方形或短梭形,核分裂易见,间质内结缔组织增生,间质的量多于主质,由致密的纤维组织组成,可有胶原变性,并可发生钙化,骨化.

鉴别:与浆细胞性乳腺炎鉴别,尤其在冷冻切片诊断时,此癌侵袭性强,易转移,恶性程度高.

黏液腺癌:患者一般年龄较大,大体标本见肿瘤体积大,境界清楚,边缘不规则,切面半透明,胶冻状.

镜下见间质内有丰富的黏液,将癌细胞分隔成小巢状,癌细胞呈圆形,多边形,轮廓不清,胞质内可含小空泡,核小而圆,深染,偏于细胞一侧,分裂象少,当黏液量多形成黏液湖时,癌细胞很少,成为漂浮在黏液湖中的小岛,有时需仔细寻找,才能发现上皮成分,而且漂浮在黏液湖中的细胞往往因分泌衰竭而体积减小,胞质少,核深染,有时不易发现,尤其在冷冻切片中,对此癌有人又称胶冻样癌,即含有大量细胞外上皮性黏液的癌.

黏液腺癌生长缓慢,多为膨胀性生长,浸润性不强,转移晚,预后较好,如果是含有大量细胞内黏液的印戒细胞型的黏液腺癌预后极差.

由于该型乳腺癌含有大量细胞外黏液,癌细胞量少,故在生化法测定乳腺癌雌激素受体时,往往出现假阴性结果,而用免疫组化法对照,在癌细胞内可见明确的棕褐色的阳性颗粒.

乳头状癌:多发生于乳腺大导管,极少由管内乳头状瘤癌变而来,乳头状癌可单发或多发,大多生长缓慢,发生转移较晚,但在转移灶内往往可见到乳头,部分病例有乳头溢液,多为血性,如在溢液涂片内找到癌细胞,有助于诊断.

肉眼见肿瘤为棕红色结节,质脆,结节内有粉红色腐肉样或乳头状组织.

镜下见癌细胞排列成乳头状,乳头中央结缔组织稀少,有时乳头状结构相互吻合,而形成复杂的腺结构,或形成车轮状,甚至筛状结构,癌细胞内衬于结缔组织轴心的两旁,可为单层或复层,也可呈实质性增生,细胞大小,形状不一,极性乱,核深染,分裂象常见,根据乳头结构不同的方式,又可将乳头状癌分为长分支乳头状腺癌,短乳头型乳头状腺癌和融合型乳头状腺癌三型或分为乳头状型,网状型,筛状型和微囊型4型.

鉴别:对富于细胞的不典型乳头状瘤与乳头状癌的鉴别是困难的,尤其在快速诊断时,限于提供检查的组织少,并且质量低于石蜡的冷冻切片,更增加了困难,但即使在石蜡切片中,两者也难以区别,这主要是乳头状瘤的肿瘤细胞呈双层结构,肿瘤细胞排列整齐,无浸润性生长,乳头状癌的肿瘤细胞增生呈复层,极性丧失,且可见浸润性生长,其次是前者可见明显的结缔组织间质,乳头可融合成复杂的腺结构,但无筛状结构,有顶泌汗腺化生和邻近乳腺组织的硬化性乳腺病存在,后者有少量或无结缔组织间质,肿瘤细胞可增生成筛状结构,无顶泌汗腺化生,无邻近乳腺组织的硬化性乳腺病存在.

腺管样癌:此类型较罕见,发展慢,恶性程度低,肿瘤常为双侧性和多中心性,肿瘤体积较小,大多数小于1cm.

镜检:表现为高度分化的浸润性癌,癌细胞的异型性不明显,形成由单层细胞组成的腺管,腺管周围间质内纤维组织增生或有玻璃样变性,要注意与硬化性乳腺病鉴别,腺管样癌可与其他类型的癌合并存在.

腺样囊性癌:多发生于唾液腺,发生在乳腺十分罕见,在其他类型的乳腺癌内常可见到灶性的腺样囊性癌结构,此癌生长缓慢,腋下淋巴结较少转移,预后较唾液腺腺样囊性癌好.

巨检:肿块与周围乳腺组织分界清楚,无包膜,切面同其他类型的乳腺癌.

镜检:癌细胞形成许多大小不等的管腔结构,如管腔大小较一致,则成筛状,有时管腔不明显,形成纵横交叉的束或巢,也可呈片块状,管状结构,衬以单层或数层细胞,癌细胞较小,胞质少,核深染,分裂象少见,镜下图像与发生在唾液腺的肿瘤无法区别.

大汗腺癌:此癌少见,来自乳腺导管上皮.

镜检:形态特殊,癌细胞体积大,胞质丰富,嗜伊红,颗粒状,呈腺状或腺泡状结构,少数可形成乳头,纯粹的大汗腺癌少见,但在其他类型的乳腺癌内常可见到灶性的大汗腺癌.

腺癌:纯粹的腺癌少见,常混杂在单纯癌内,当癌实质一半以上表现为腺管结构时,可诊断为腺癌.

镜检:腺腔不规则,有单个的腺腔,但经常可见几个腺腔相连在一起,癌细胞可呈单层排列,但多数呈复层,细胞异型明显,分裂象易见.

湿疹样癌:又名佩吉特病(Paget`s病),主要发生在40～60岁的妇女,主要表现为乳头及乳晕皮肤的湿疹样改变.

镜检:在乳头及乳晕表皮内见派杰细胞,该细胞体积大,比同层表皮细胞大2～3倍,圆形,卵圆形,细胞境界清楚,胞质丰富,浅染或透亮,核大而圆,染色较浅,染色质颗粒细,其间有染色质凝块,分裂象易见,核仁清楚,部分细胞质内可见色素颗粒,派杰细胞呈巢状,腺样或散在分布于表皮内,主要分布于表皮底层,也可占据表皮全层,与佩吉特病并存的乳腺癌主要为导管内癌和小叶原位癌,部分为浸润性导管癌,单纯癌和髓样癌等,佩吉特病的生存率较一般乳腺癌高.

鳞状细胞癌:真正的鳞癌罕见,它是在导管上皮鳞状化生的基础上发生的,恶性程度高,形态特征同发生在其他部位的鳞癌,如果癌组织大部分为鳞癌,仅小部分为其他类型的乳腺癌,也可诊断为鳞癌.

(3)其他少见的乳腺癌:

分泌型(幼年性)癌:多见于儿童.

镜检:其特点是含有腺或管腔结构,癌细胞染色浅,有显著的分泌活动,在胞质和腺腔内有PAS阳性物质.

富脂质癌:富脂质癌恶性程度高,淋巴结转移灶的形态有时可类似组织细胞增生.

镜检:癌细胞排列成片状和条索状,胞质丰富,透明或泡沫状,脂肪染色强阳性,超微结构研究也证明胞质内脂质为分泌产物,而不是变性,可见许多脂质空泡,有些脂质空泡较大,致使细胞核推向一侧.

类癌:乳腺类癌少见,形态同发生在乳腺各部位的类癌,用嗜银染色可见胞质内有嗜弱蛋白银的颗粒,肿瘤细胞分泌有银色胺,但由于分泌量不多,又受正常肝组织的破坏,故只有当肿瘤巨大而肝脏有转移时,才出现类癌综合征,潮红,腹泻,支气管和肺动脉痉挛等症状.

黏液表皮样癌:形态同唾液腺的黏液表皮样癌,罕见,由分泌黏液的腺上皮细胞,表皮细胞和中间型细胞组成,其恶性程度因组成细胞所占的比例而异.

未分化癌:为分化差的乳腺癌,癌细胞弥漫成片,巢状结构不明显,需要与淋巴瘤鉴别,仔细观察时隐约可见癌细胞呈腺癌的特点.

炎性乳腺癌:罕见,临床上有红,肿,热,痛等炎症的基本症状,很多被误诊为“乳腺炎".

镜检:无通常所指的炎症的组织学依据,如炎症细胞浸润等,部分病例可见皮肤淋巴管扩张及癌检形成,此类型发展迅速,预后差,有时患者初诊时,就已有远地转移,因其本质非炎症性,所以称急性乳腺癌较为合适.