原发性骨髓纤维化病因

(一)发病原因动物实验中MF可被某些化学物质、药物及病毒等诱发,注射抗骨髓血清也可成功地建立MF动物模型.但人类PMF的原因未明,观察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或电离辐射.日本原子弹爆炸辐射区的人群,PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍.

(二)发病机制原发性骨髓纤维化是起源于单个多能干细胞的克隆性血液病 原发性骨髓纤维化患者的造血细胞均表达同一型的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶,即G-6PD A或B型之一.用X连锁限制性片断长度多态性(RFLP)分析,及随后发现11号染色体降钙素基因甲基化,证实患者外周血细胞为克隆性细胞;PMF进展期患者的血细胞中发现有N-ras癌基因12密码子突变及p53抑癌的失活;在体外干细胞培养体系中,患者外周血及骨髓的巨核细胞祖细胞(CFU-MK)数量明显增多,其他造血祖细胞,包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的数量均有不同程度的增高,甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加10～20倍.上述各种实验结果,结合临床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病发生多种转化,且即可转化为急性髓性白血病,也可转化为急性淋巴细胞白血病,均支持IMF为克隆性造血干细胞疾病.

骨髓纤维组织并非肿瘤性增生,在成纤维细胞的体外培养体系中,患者的CFU-F(纤维细胞祖细胞)与正常人无异;患者的非造血细胞,包括成纤维细胞均表达G-6PD的二种同工酶,也无克隆性造血细胞的染色体异常.故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的继发性反应.此外,在异基因骨髓移植、长期化疗或α干扰素治疗后,MF可消失,也支持上述观点.

原发性时骨髓巨核细胞常明显增生,在巨核细胞中合成,贮存于α颗粒中的各种生长因子,如血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、β-转化生长因子(β-TGF)及钙调蛋白均可促进纤维组织增生.其中PDGF较为重要,有致有丝分裂活性,促使成纤维细胞进入细胞周期及刺激其增殖和分泌胶原.近研究显示,β-TGF是PMF胶原沉积的主要调节因子,其也可在内皮细胞及巨噬细胞中合成.巨核细胞释放的血小板第4因子(PF4)通过抑制胶原酶活性,减少已形成的胶原降解.由此可见,巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在PMF发病学上有重要意义.早期PMF的骨髓病理切片中,几乎无例外地有巨核细胞明显增生,从形态学也提供了支持.另有报告,骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα,TNFβ)和白细胞介素-1(IL-l)也可刺激成纤维细胞增殖.上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放,外周血及骨髓中它们的水平均升高.

免疫异常介导纤维组织增生,部分PMF患者血清中可检出各种自身抗体,如抗核抗体、类风湿性因子、抗心磷脂肪体;Coombs试验呈阳性反应;循环免疫复合物、补体活性及免疫球蛋白增高;骨髓中浆细胞样淋巴细胞增多;糖类皮质激素治疗有一定疗效.另有少数系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、硬皮病及淀粉样变合并MF的报告.有人认为免疫复合物可通过FC受体与血小板结合,促使其释放PDGF等细胞因子,导致纤维组织增生.故考虑部分PMF为与克隆性造血干细胞疾病无关的另一种免疫异常疾病,称为自家免疫性骨髓纤维化.

髓外造血的发病机制,早期文献均强调由于骨髓纤维组织增生,导致造血细胞逐渐减少,作为代偿,在胎儿期造血功能的脏器,如脾、肝、淋巴结等担负起部分造血功能,即髓外造血,又称髓样化生.上述肝器病理上已证实有造血功能,脾静脉血中CFU-GM数明显高于脾动脉血及外周血,即为脾具造血功能的佐证.但代偿造血学说不能解释PMF早期造血细胞正常,甚至过度增殖时,脾已出现髓样化生.故有作者提出髓外造血是由于异常造血细胞从骨髓逃逸,寄宿于其他脏器所致.形态学上也证实患者骨髓血窦内Ⅳ型胶原大量沉积及纤维化,窦壁完整性遭破坏,使异异常造血细胞得以进入循环.此外,髓外造血即使在PMF晚期,仍不占全身造血的主要地位.