原发性骨髓纤维化治疗

一、西医1、治疗PMF是一种进展缓慢、病程漫长的疾病,许多患者不经任何治疗可长期稳定.只有出现下列情况时才需治疗:①巨脾且引起相应症状者;②单项或多项血细胞数明显上升或减少者;③骨骼疼痛者.针对患者具体病情,可选择下列治疗措施.

1.雄激素及蛋白同化激素 适用于以贫血为主的血细胞减少者,需长期应用,通过刺激骨髓造血祖细胞,使之生成更多的血细胞.约半数患者经3个月以上的治疗,红细胞可有不同程度的上升,或停止、减少输血,少数患者白细胞、血小板也有所升高.雄激素常用口服制剂为司坦唑(stanzolol)2mg,3次/d,其有肝毒性,故需定期监测肝功能.蛋白同化激素达那唑(darmzol)200mg,3次/d.

2.糖类皮质激素 伴溶血者,或血小板明显减少伴出血者可试用.应用1个月无效者,可较快逐渐减量停用,以避免严重不良反应的发生.有效者宜缓慢逐渐减量,部分患者需长期应用维持量.有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗,对部分患者取得较好疗效.剂量为20～30mg/(kg·d),连续3天静脉滴注,然后更换口服制剂逐渐减量.皮质激素长期应用有诸多不良反应,应设法采取相应措施避免之.

3.细胞毒药物 适用于血细胞单项或多项明显升高者.该类药物可阻止造血细胞异常增生,其中通过抑制巨核细胞,使其产生的各种相关细胞因子减少,间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化.常用药物有白消安(busulfan,BUF)、羟基脲(hydroxyurea,HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine,)、苯丁酸氮芥(chlorambucil,CBl348).其中以羟基脲(HU)最为常用,0.5～1.0g/d,口服或每周2～3次,每次1.0～2.0g.上述药物除降低血白细胞外,部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小.但长期使用,尤其是烷化剂,可能有诱发AL的危险,故主张短期、间歇应用.另有报告羟基脲(HU)对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用.必须强调,不少PMF患者对化疗甚为敏感,可发生严重的血细胞,甚至全血细胞减少,故宜谨慎使用.疗程中应定期追查血常规,及时调整剂量或停用.

4.抗纤维化药物 此类药物通过不同环节抑制胶原合成,或促进胶原分解.骨化三醇(1,25-双羟维生素D3)具抑制CFU-Meg增殖,从而降低成纤维细胞活性因子水平,减少胶原合成;同时促进CFU-GM增殖,使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶,降解胶原及减少其沉积;不良反应为伴发高钙血症;使用剂量为0.5～2μg/d,分次口服.青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂,而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶,故其具抑制胶原合成的作用;不良反应有恶心、味觉障碍、肝功损害,以及白细胞、血小板减低,故应慎用;剂量为0.3～0.6g/d,分次口服.秋水仙碱(colchicine)通过破坏细胞微小管,减少胶原前体的分泌,同时也增加胶原酶合成,加速胶原降解;其不良反应较多,包括恶心、纳差、腹胀、腹泻等胃肠道反应,以及周围神经炎祖血细胞减少;剂量为1mg/d,一次服用.

抗纤维化药物目前正在临床试用之中,由于均需长期服用,难有随机对照的疗效结果,故是否确有效,尚有争论.

5.干扰素α(IFNα) IFNα具抗细胞增殖作用,通过抑制巨核细胞增生发挥效应;IFNα同时有降低TGF-β活性的功效,从另一途径抑制纤维化.临床应用有效者,表现为缓解骨痛,肝、脾缩小,增高或减少的血细胞回复正常.剂量为(3～5)×106U/d,每周3次,皮下或肌内注射.IFNα的治疗价值正在观察之中,由于需长期应用,价值又较昂贵,故难以普遍使用.此外,晚期患者肯定无效.另有报告并用静脉注射免疫球蛋白可改善血象及骨质硬化.

6.放射治疗 适应证:①脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛者.②巨脾伴明显压迫症状,但又无法耐受脾切除术者.③因腹膜或胸膜髓样化生引起的腹水或胸腔积液.④严重的局限性骨痛.⑤髓外纤维造血肿瘤.按不同适应证进行相应的局部放疗可暂时缓解症状,但作用往往短暂,平均仅维持3.5～6个月.放疗有时尚可加重血细胞减少,故目前应用较少.

7.脾切除术 PMF是否行脾切除,至今仍有争论.主张切脾者强调手术有以下益处:①缓解和巨脾有关的症状.②消除脾功能亢进所致的血细胞减少,以及门脉血容量增加导致的稀释性贫血.③缓解门脉高压症.反对者则提出手术有以下弊端:①机体失去主要的代偿性髓外造血器官.②与保守治疗相比,未延长生存期.③术后部分患者血小板显著升高,可能发生血栓栓塞性并发症.④部分患者可因肝内造血细胞浸润加重,造成肝进行性肿大,甚至肝功衰竭.⑤手术并发症可高达30%,包括术后出血,膈下血肿和(或)脓肿,胰尾损伤和(或)并发胰瘘,以及门脉残端血栓形成.⑥手术死亡率较高,有经验的术者在10%以下,最高可达25%.⑦有个别文献报道,脾切除可增加急性白血病的转化.

尽管有上述争论,严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益,尤其是改善生活质量.术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能,此为手术的先决条件.目前公认的手术指征:①有明显症状的巨脾,或反复脾梗死.②需靠输血维持生活的严重贫血,尤其是难治性溶血性贫血.③顽固性血小板减少,伴明显出血倾向.④明确的门脉高压症,尤其是曾发生过大量上消化道出血者.血小板偏高及肝功明显异常,特别是血白蛋白显著低下者为手术禁忌证.此外,近几年出现的新化疗药,二氯脱氧腺苷(cladribine,2-cdA)已可有效控制术后急剧进展的肝大及血小板增多症,为脾切除增加了安全性.

必须指出,由于巨脾者其脾常和周围组织粘连,局部血管扩张和侧支循环形成、及血运丰富,血小板也常明显减少,加之肝功障碍者还伴凝血异常.故术前需备足量的成分血,手术应由经验丰富的外科医师操作,术中注意避免损伤周围器官,并尽量减少出血,以保障手术的成功.此外,由肝内梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者,还应同时行分流术,如脾、肾静脉吻合术,或胃底静脉结扎术.

8.骨髓刮除术 骨髓刮除术(bone marrow curettage)是通过外科手术,将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除,然后让造血组织进入此空间.20世纪70～80年代有少数病例报告及部分有效的描述,但此后未再见文献报告.这种方法操作复杂,又缺乏令人信服的理论基础,故应谨慎对待.

9.异体骨髓移植(Allo-BMT) 已有少数成功的病例报告,且不影响供者造血干细胞的植入.一组40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率为60%,4例已存活10年以上.由于适合于移植的病例毕竟较少,加之供者受限,以及较高的移植物抗宿主病(GVHD)的发生率,尚难广泛开展.

10.支持疗法 顽固性贫血者,需定期输注压缩红细胞.长期反复输血者同样可因铁负荷过量,而发生血色病.如同时行去铁治疗(如用去铁胺,desferrioxamfine),通过铁螯合剂的促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达,使部分病人输血量可减少.红细胞生成素(EPO)对PMF的贫血无效.顽固性骨痛者,可试用二磷酸盐制剂.

2、预后PMF的中数生存期,各家报道不一,自1～15年不等,多数报道为5年左右,5年生存率可达50%以上.临床上存活10年以上者也不少见,将近20%诊断时一般状态差、严重贫血、血小板减少和(或)伴出血倾向、不明原因的发热或消瘦、骨髓病理属纤维化期,以及伴染色体核型异常等,均为不良预后因素.

PMF的死因包括感染、出血、血栓形成,及转化为AL.感染性并发症除细菌所致者外,结核病也较常见,且可加重骨髓纤维化,二者可互为因果.AL的转化率为10%～25%,但有报道真正的转化率仅8%.绝大多数转化为AML,仅极少数转化为急性淋巴细胞白血病(ALL).转化为AL后常对抗白血病药物耐药,治疗反应差,缓解率低,大多在3～6个月内死亡.另有少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病、心力衰竭.还有少数死于肾、肝功能衰竭的报告.

(温馨提示:以上资料仅提供参考,具体情况请向医生详细咨询.)