小儿慢性肉芽肿病病因

(一)发病原因

正常人吞噬细胞具有不依赖氧杀菌和依赖氧杀菌两套杀菌系统,一般情况下,依赖氧杀菌系统更为重要,CGD患者的吞噬细胞NADPH氧化酶活性显著降低,甚至缺乏,NADPH氧化酶是吞噬细胞在吞噬过程中触发“呼吸爆发”的重要酶,NADPH氧化酶活性降低或缺乏,“呼吸爆发”受损,不能产生足量的活性氧,过氧化氢,致吞噬细胞依赖氧杀菌功能降低,吞噬细胞吞噬微生物后不能有效地杀灭微生物,导致患者对细菌,真菌易感性增高,发生反复慢性感染,吞噬细胞NADPH氧化酶由两个细胞色素b膜亚单位(h亚单位,22kDa及β亚单位,91kDa)和两种胞浆可溶性协同因子(67kDa,47kDa)构成,91kDa亚单位由性染色体CGD基因编码,80%～90%的细胞色素b贮存在中性粒细胞特异颗粒中,分子生物学研究发现,NADPH氧化酶缺乏者在不同的病例该酶的分子缺陷有差别,且与本病的遗传方式有关.

(二)发病机制

正常粒细胞对细菌吞噬,脱颗粒产生过氧化氢,并在吞噬细菌后释放新生态氧,使碘,氯化合物氧化为游离的碘和氯,形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统,本病由于缺乏葡萄糖氧化酶,不能产生过氧化氢,以致对不能产生过氧化氢的细菌如金黄色葡萄球菌,白色念珠菌,克雷白杆菌,E组大肠埃希杆菌,黏质沙雷菌等的杀菌功能,但对能产生过氧化氢的链球菌,肺炎球菌仍有杀灭作用,总之,是有粒细胞内过氧化物杀菌力缺乏而造成的疾病,性联隐性遗传的慢性肉芽肿病的各亚型均是由于编码细胞色素b的qp91-phox亚单位基因突变引起,该基因被命名为CYBB(MIM306400),含有13个外显子,位于X染色体xp211.1,约占30kb,根据多中心国际数据库对261例性联CGD患儿的分析结果,该基因突变存在明显的异质性,多有家族特异性,基因缺失,错入突变和无意义突变发生率接近,分别占全部突变的20%;剪切为点突变(16%)和插入(10%),则占剩余突变的大部分,目前还发现存在两种调节突变,CyBB基因突变的分布无明显的突变热点,似乎有一定的随机性.

总之,大多数性联CGD是由于CyBB编码区和剪接区突变引起,而不是由基因调空区发生缺失引起,大多数突变影响mRNA和(或)该蛋白的稳定性,qp91-phox基因突变的多样性与性联CGD的临床异质性相平行,利用四唑氮蓝试验(NBT)和流式细胞仪对O2产量进行分析发现的5%病人,中性粒细胞呼吸爆发活性正常；95%粒细胞缺乏呼吸爆发活性,细胞色素b的总量约为正常的5%,推测可能只有少量细胞克隆有细胞色素b水平正常,呼吸爆发活性完全,调空区突变将不利于细胞色素b的表达.