家族性高胆固醇血症病因

(一)发病原因FH发病原因是LDL受体基因的自然突变, Goldstein和Brown鉴定出基因突变的不同类型,包括缺失,插入,无义突变和错义突变,迄今,已发现数十种LDL受体基因突变,可分为五大类型:

1.Ⅰ类突变其特点是突变基因不产生可测定的LDL受体,细胞膜上无LDL受体存在,是最常见的突变类型,约占所发现突变的半数以上,用抗LDL受体多克隆或单克隆抗体检测,证实该类突变的LDL受体基因几乎不产生或仅产生极微量的LDL受体前体,故此类突变的LDL受体基因为无效等位基因,又称无受体合成型突变,命名为受体-O型(R-O),I类突变的分子基础可能包括LDL受体基因点突变,导致终止在编码受体的密码之前;启动子突变阻断mRNA的转录;内含子与外显子连接处突变使mRNA拼接发生异常和大片段基因DNA缺失等,最近发现一例受体阴性型病人,其LDL受体基因的外显子13与内含子15的Alu序列间缺失5.0kb片段,形成外显子13与Alu重组.

2.Ⅱ类突变其特点是突变基因合成的LDL受体在细胞内成熟和运输障碍,细胞膜上LDL受体明显减少,亦是较常见的突变类型,突变的基因可产生LDL受体前体,多数分子量正常,故命名为R-120,分析发现这类受体前体的加工修饰发生障碍,该类突变的分子基础尚不十分清楚,有实验证明,这类LDL受体可被抗LDL受体的单克隆抗体识别,说明这类前体在结构上并无变化,Scheckman等对类似Ⅱ类突变的一种酵母转换酶进行了研究,发现该酶的这种缺陷主要是NH2端疏水性信号链中单个氨基酸发生了改变,导致信号链不能脱离酶蛋白,结果这种酶蛋白进入高尔基器的速率仅为正常的2%,将酵母酸性磷酸酶的基因在体外诱导类似突变,导致信号链不能脱离受体前体,使其进入高尔基器加工修饰发生障碍,Ⅱ型突变主要影响LDL受体的1区和2区,以错义突变为多见,然而,由单个氨基酸残基替换或小段DNA缺失引起LDL受体在细胞内转运或成熟受阻的机制尚未完全阐明.

3.Ⅲ类突变其特点是突变基因合成的LDL受体可到细胞表面,但不能与配体结合,突变的LDL受体基因分子量基本正常,命名为R-160b-,亦有R-140b-和-210b-,Ⅲ型突变因累及LDL受体1区重复片段2～7或2区重复片段A而干扰受体与配体间的正常结合,研究表明,此类突变的LDL受体前体可被抗LDL受体的单克隆抗体识别,分子量亦比成熟受体的分量小40kD,说明受体前体加工修饰过程正常,然而这类突变的受体结合125I-LDL不超过正常的15%,提示成熟LDL受体与125I-LDL结合异常的分子基础可能是受体结合域氨基酸序列发生变化,已知LDL受体结合域有7个重复序列,每个重复序列都具有同源性,因此所编码的DNA序列很容易缺失或形成双倍体出现错误配对,而使受体结合域的结构发生异常,导致与LDL的亲和性降低.

4.Ⅳ类突变此类突变主要是成熟的LDL受体到达细胞表面后不能被覆陷聚集成族,细胞虽能结合LDL,但不出现内移,亦称内移缺陷型突变,该型突变累及LDL受体的跨膜区(4区)和C端尾区(5区),Lehrman等研究表明,LDL受体基因的17,18外显子单个碱基突变即可导致内移缺陷型,最近的研究还发现,2名Ⅳ类突变的FH纯合子,其LDL受体基因突变为内含子15与3`端非翻译区的18外显子之间的DNA序列分别缺失5.0kb和7.8kb,形成Alu-Alu序列重组,细胞合成的受体均缺乏跨膜域和胞浆域,这种截短的LDL受体大部分分泌到培养液中,仅少部分黏附在细胞表面非覆陷处,虽能结合LDL,但不发生内移.

5.Ⅴ类突变这一类LDL受体突变是发生在表皮生长因子前体同源域,其特点是LDL受体的合成,与LDL的结合以及其后的内移均正常,但受体不能再循环到细胞膜上,这种缺陷的LDL受体与LDL结合并进入细胞后,在溶酶体内两者不能分离而同时被降解.

此外,Lehrman报道,黎巴嫩FH发病率较高,对4名FH纯合子患者的LDL受体基因研究,发现其基因突变发生在编码突变第二结构域含Cys序列中段的密码突变成终止密码,结果LDL受体缺乏O-连接糖链,跨膜域及胞浆域,共缺失160个氨基酸残基,这种突变的LDL受体基因被称之为“黎巴嫩等位基因".

最近Kajinami等研究了35例无亲缘关系的FH杂合子受体基因,随后分析此两例家庭成员的LDL受体基因,发现凡是FH患者,均出现相同的异常LDL受体基因DNA片段,由于他们均生长在日本的Tonami地区,这些患者被称为“FH-Tonami".