男性性早熟病因

(一)发病原因

性早熟的病因很多,在临床上以女性GnRH依赖性性早熟较常见.

(二)发病机制

1.真性性早熟

(1)特发性性早熟:一般为散发性,散发病例以女性多见(女∶男约为4∶1),少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传),本症原因不明,可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去),使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌,而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟,本病女性患者占多数,常在8岁前出现性发育(其顺序为先乳腺发育-出现阴毛-月经来潮-出现腋毛),阴唇发育有色素沉着,阴道分泌物增多,男孩表现为睾丸阴茎长大,阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深,阴茎勃起增加,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪减少,两性都表现身材骤长,骨龄提前,最终可使骨骺过早融合,使其到成年时其身材反而矮于正常人,病人性心理成熟也早,有些病人可有性交史甚至妊娠史.

患者血清LH,FSH水平增高,同时伴性激素水平增高,如连续多次采血,可发现LH呈脉冲式分泌,特发性同性性早熟是青春期过程的提前,人为的划线通常是以低于正常人群平均年龄2.5岁为界限,女孩在8岁以前,男孩在9岁以前出现性成熟现象,可诊断为性早熟.

在特发性同性性早熟中,散发性病例以女性多见,女∶男约为4∶1,在女性患者中,特发性同性性早熟是肿瘤等器质性性早熟的8.5倍,相反,在男性患者中,器质性性早熟占全部性早熟的50%～60%,特发性性早熟的发病机制未明,推测可能是下丘脑活动提早所致.

家族性特发性性早熟主要累及男性成员,有一些家族数代均有发病,极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征,遗传方式为限于男性的常染色体显性遗传,导致性成熟的原因是睾丸功能的激活,促性腺激素分泌没有出现青春期的变化,现已有家族性性早熟累及女性成员的病例报道,可能不同的家族具有不同的遗传方式.

特发性真性性早熟是男孩睾丸长大,阴囊皮肤皱褶增加,色素加深,阴茎和阴毛生长,阴茎勃起增多,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪减少,女孩乳腺发育,乳晕和乳头长大,阴唇发育,色素沉着,阴道分泌物增多,阴毛生长,月经来潮,超声波检查可发现卵巢增大,此外,身体直线生长加速,骨龄提前,最终骨骺提前愈合,导致身材矮小,患者的心理,智力和实际年龄相符.

LH和FSH水平增高,如作频繁采血,可发现LH呈脉冲式分泌,性激素水平也相应增高.

当患儿出现性早熟的临床表现时,外周血单次测定睾酮在男性患儿几乎100%增高,测定E2在女性患儿约有50%增高,单纯性激素水平增高不足以证明性早熟的中枢性,证明性早熟的中枢性包括两点:

①促性腺激素水平增高,单次测定外周血,FSH增高的几率为80%～100%,LH为20%～70%,这可能与LH分泌呈脉冲方式有关,因此应该多次测定才能作出正确判断,如进行GnRH兴奋试验,性早熟患儿LH的分泌反应比同龄性未发育儿童高,

②性腺长大,睾丸的大小通过触诊即可作出判断,而卵巢则需要借助B超检查才能达到目的,其次是排除中枢神经系统器质性疾病,脑脊液检查,颅脑CT扫描或磁共振成像(MRI)有助于排除颅脑内疾病,如果证明性早熟的中枢性,又排除颅内病变和其他病因,即可诊断为特发性同性性早熟.

家族性男性性早熟患者有阳性家族史,患者均为男性,男性的LH受体基因的活化型突变导致性早熟,而FSH受体的活化型突变引起卵巢肿瘤而导致雌激素过度分泌,出现女性假性性早熟.

(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症:多由器质性脑病变所致,包括肿瘤(如下丘脑星形细胞瘤,神经胶质瘤,神经管母细胞瘤,错构瘤,松果体瘤,畸胎瘤等),感染(如结核性肉芽肿,脑炎,脑脓肿等),以及囊肿,脑积水,脑外伤等,这些因素可因浸润,瘢痕,肿瘤压迫等原因影响下丘脑功能,引起性腺轴系功能提前启动,其确切机制仍不清楚,但已发现错构瘤本身可分泌GnRH,松果体瘤,畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物质,松果体瘤还可因褪黑素(melatonin)减少而致性早熟.

本型性早熟的发育经过与特发性相似,两型区别在于特发性者不能查出相应病因,而本型能找出器质性颅内病变,可通过颅X线,CT,MRI等检查予以鉴别.

(3)原发性甲状腺功能低下伴性早熟:幼儿由于甲减,骨龄明显落后,严重的伴有生长和智力障碍,但有些患者却可出现性早熟,外生殖器提前发育,皮肤色素沉着,女孩可出现月经初潮和溢乳,其机制可能为甲状腺激素降低,对下丘脑的负反馈作用减弱,使下丘脑TRH分泌增多,而TRH不仅刺激垂体分泌TSH,还可刺激垂体的PRL,LH和FSH分泌增多,这些激素作用于性腺,乳腺导致性早熟现象,本症在用甲状腺激素治疗后可好转.

(4)多发性骨纤维异样增殖症伴性早熟(Albright syndrome):患者有骨骼发育不良,躯干皮肤有棕色色素斑,常伴有性早熟,病因不明,有认为与颅骨肥厚压迫到颅底致下丘脑功能紊乱有关,有些病例可有促性腺激素分泌增加,而另一些为促性腺激素伴有功能性卵巢囊肿,血中雌激素增加,因而现有人认为它是一种促性腺激素非依赖性性早熟,本病好发女孩,男孩极少,女孩表现为月经来潮,生殖器官发育成熟,乳腺发育,其性发育不按正常次序(正常为先乳房发育-阴毛生长-月经来潮),因而认为它与真性性早熟有区别.

(5)Silver综合征:本病有伴矮小症,先天性半身肥大,性早熟,是Silver于1953年首先报道,本症有性早熟,患者尿中促性腺激素增高,性发育早,而骨龄与性发育相比则明显延迟,其机制未明,出生后生长激素在正常范围,但如给予大量生长激素治疗,可见身高增长迅速加快,推测与机体细胞对生长激素敏感性低有关.

(6)Williams综合征:Williams综合征为一种遗传性疾病,伴有许多器官的发育畸形,尤其是动脉狭窄,主要由于弹性蛋白(elastin)异常所致,其遗传缺陷为7号染色体的7q11.23微缺失,由于此区的LIMKl,WBSCR1,WBSCR5,RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺乏所致,病人有精神迟钝和学习障碍,认识和个性特殊,常有性早熟,12岁前阴毛发育已达到TannerⅢ期,骨龄正常或提前,其青春期发育提前的原因可能在下丘脑或垂体.

(7)睾酮中毒症(testotoxicosis):又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症(familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation),本综合征于1981年首先报道,患儿的阴茎增大,有时出生后即有肥大的阴茎,睾丸内的Leydig细胞,Seroti细胞成熟提前并有精子生成,有时伴有Leydig细胞增生,患儿的纵向生长和骨龄提前,肌肉发达,血基础状态的LH和FSH和经GnRH兴奋后的水平如同青春期发育前,一般无LH的脉冲分泌特点,血睾酮升高达到成人水平,血DHEAS的水平与骨龄相当,但高于同龄正常人水平,本征的特点是用GnRH激动剂不能抑制Leydig细胞和生殖细胞的成熟与增生,睾酮的分泌亦不受抑制,有阴茎勃起和排精者可有生育能力,此时的LH分泌和对GnRH的反应与正常成人相同,说明还存在继发性GnRH依赖性青春期发育提前的因素,一些成人患者的精子生成有障碍,血FSH升高,偶尔本征为散发性,但绝大多数为家族性发病,曾有报道一家族中连续九代人发病,女性携带活化型突变的LH受体基因,而男性发病.

本征的病因已基本查明,LH/HOG受体分子量为8万～9万大小的糖蛋白,受体基因位于2p21,LH/HOG受体为G蛋白耦联受体家族中的成员,目前已有至少10多种错义的活化性突变类型,主要发生于542至581区段,由于活化性突变而使Leydig细胞和生殖细胞受到过分而长期的刺激,因而发生性早熟.

2.男性假性性早熟

本组病例的性早熟与下丘脑-垂体的性腺中枢无关,不是中枢神经系统GnRH脉冲发生器激活的结果,这类性早熟属于不完全性.

(1)产生促性腺激素的肿瘤:可见于绒毛膜上皮癌或畸胎瘤产生HCG,肝脏肿瘤产生LH样物质,促使性激素分泌增多,由于只产生一种促性腺激素,不能造成真性性早熟,这类患者几乎都是男性,外生殖器发育增大,但无生育力.

(2)雄激素产生过早过多:可由于睾丸Leydig细胞瘤(致睾丸单侧增大,血浆睾酮明显升高)或肾上腺病变(如21羟化酶缺乏或11羟化酶缺乏引起先天性肾上腺皮质增生,皮质醇合成受阻,ACTH分泌增加,刺激肾上腺分泌雄激素增加)引起血中雄激素水平增加,也有少数为医源性或误用过多雄激素而引起.

(3)雌激素产生过多:如卵巢颗粒细胞瘤,卵巢囊肿或分泌雌激素的肿瘤,使女性外生殖器及第二性征过早发育,但无生殖细胞成熟.

以上使性激素产生过多的肾上腺或性腺疾病,都表现有尿17-KS升高,地塞米松抑制试验可抑制者常提示为肾上腺增生,而不抑制者提示为肾上腺肿瘤或性腺肿瘤.

(4)使用过多外源性雄激素或雌激素:Tiwary等报道,含外源性雌激素食物可导致女性假性性早熟,停服后自行恢复正常.