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的病因复杂,其发生为多种因素相互作用的结果.近年来国内外大量严重的重点集中在遗传学、神经递质学说、病毒感染及免疫学等方面.
(一)遗传因素具有家族聚集性,约20%的患者有阳性家族史,其一级亲属有很大的患病危险性.分子生物学研究证明,第21、19、14和1号染色体上有异常基因位点,这些受累基因所编码的蛋白质分别为:β淀粉样蛋白(β-AP)、载脂蛋白E(ApoE)、早酪蛋白-1(PS-1)和早老蛋白-2(PS-2).这些基因的突变和多肽性改变与AD发病有关.β-AP是由β-淀粉样前体蛋白(β-APP)异常裂解而生成的,是老年斑形成的主要成分.Apo E基因是影响老化途径最重要的遗传学因素之一,迟发性家族性AD和散发性AD发生的危险性均与Apo E4等位基因的量有依赖关系.
(二)神经递质学说与AD相关的递质改变有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质,其中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是AD的重要原因.神经药理学研究证实,AD患者有大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶活性降低,直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能.此外,AD无患者生长抑素、促肾上腺皮质释放因子及去甲肾上腺素均明显减少,多巴胺羟化酶活性均显著降低.
(三)病毒感染实验证明,使羊脑组织变形的病毒接种于小白鼠脑内可出现典型的老年斑.体外实验显示,疱疹病毒感染能使嗜铬细胞PC12 细胞乙酰胆碱转移酶水平降低.提示病毒感染可能是本病的原因之一.
(四)金属作用部分AD患者脑内铝浓度可达正常脑的10-30倍,老年斑(SP)核心中有铝沉积、偷袭致痴呆时亦可见脑铝增多,因此,推测铝与痴呆有关.但铝是痴呆的原因抑或结果尚不十分清楚.
(五)免疫功能紊乱,自由基损伤免疫功能紊乱,自由基损伤等均有与AD的发病有关.AD的脑反应性抗体比对照组高20%,说明本病患者的自身抗体含量增加,可能对神经元的消失和衰老起作用.
病理生理(一) 脑标本的肉眼观察 AD脑标本的肉眼观察变异很大,可呈弥漫性或局限性、对称性或非对称性、明显或不明显的大脑萎缩.中度以上的脑萎缩可表现为脑沟变深、脑回变窄.
(二) 病理组织学改变 老年性痴呆的神经组织学特点为复合性表现分布于大脑皮质、还皮质下结构及基底内.老年斑(SP)和神经元纤维缠结(NFT)是老年性痴呆的特征性病理改变,颗粒空泡变性(GD)、平野小体(HB)和神经元减少分别可出现在正常老年人和其他变性病的脑中,但其数量要少得多.老年斑又称轴索斑是老年性痴呆的特征并病变之一.它是神经细胞外的斑块状沉积.可以通过镀银或免疫组化反对显示,其核心含有蛋粉样肽,并围绕变性的轴索、树突突起、类淀粉纤维和胶质细胞及其突起.神经元纤维缠结为第二个特征性组织学该是由异常细胞骨架组成的神经元内包涵体(其构形随神经元的形状不同而不同),在锥体细胞中呈火舌样,而在脑干神经元中呈线球样改变.
电子显微镜下,NFT是由配对残绕的螺旋丝和15nm的直丝组成,颗粒空泡变性是海马锥体神经元细胞质内的一种异常结构,由一个或多个直径3.5μm的空泡组成,每个空泡的中心都有1个颗粒.平野小体在HE染色切片中呈突出的桃红色,均质状定位在海马锥体细胞的细胞质中,横切面呈圆形,纵切面上呈索梭形状,且随年龄的增加而增加.海马的神经元减少最严重神经元受累平均达47%,HI区锥体细胞的主要减少40%,而终板和H2区很少受影响.
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