小儿生长激素缺乏症病因

(一)发病原因下丘脑分泌GHRH和SS,促进及调整垂体分泌GH,再进一步促进合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官,促进生长和代谢,称此轴为生长轴.下丘脑又接受高级中枢神经传入的信息而受其影响.生长轴中任何环节有障碍均可引起生长迟缓导致身材矮小.

生长轴功能障碍的病因分类下丘脑-垂体先天异常:由于中枢神经系统的发育异常引起下丘脑-垂体的发育异常导致生长激素缺乏.如全前脑缺乏或无脑,脑裂,视中隔发育不良,视神经发育不良.面部的畸形如单门齿脑中线发育不良,视神经伴透明隔发育不良,唇裂腭裂等先天发育不良的部分患儿,伴有下丘脑缺陷和(或)垂体的GH或多种垂体激素分泌缺乏.单纯垂体发育不良不伴有脑发育障碍,曾报告有同胞兄弟和表亲同患病,为常染色体隐性遗传.空蝶鞍,为蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛网膜腔疝入鞍膜,使蝶鞍变形,垂体变平.中枢神经系统的一切先天病变凡影响下丘脑和垂体组织时,绝大部分患儿可产生下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍导致身矮,或下丘脑-垂体多种激素的分泌障碍.

破坏性病变:颅底骨折或出血,其他损伤包括出生时的缺血缺氧性脑病.颅内肿瘤特别是颅咽管瘤,神经胶质瘤;脑膜炎,颅内结核,弓形体病,肉芽肿病,颅内血管瘤等.对颅脑,眼及中耳部放射治疗,如中枢神经系统恶性肿瘤及白血病治疗时的头颅放疗,可影响生长轴的激素分泌.放射治疗开始的年龄,单次量,总剂量和每次放疗间隔的时间等,对下丘脑-垂体的影响不等.年龄小的较年龄大的危害大,放射量达到下丘脑-垂体的总剂量>1800～2000cGy时,发生GH轴障碍的发病率较高和开始时间较早.剂量<1800cgy gh="">2400cGy时GH自发分泌减少,而刺激后仍可正常反应;剂量>2700cGy时自发分泌和刺激后均受影响.如在短时间内大剂量的放射治疗则发生GH轴缺乏的危险更大.一般在放射治疗时经常联合化疗,化疗对颅内或脊髓内注射也是导致生长障碍的部分原因.

特发性下丘脑-垂体功能减低(idiopathic growth hormone deficiency,IGHD):多数病人下丘脑-垂体功能减低未能发现明显的病变,此类的问题多在下丘脑.常是散发的,有些为出生臀位产和出生时窒息,或产钳助产等,造成出生后缺血缺氧有关.

遗传性下丘脑-垂体-生长轴功能障碍:遗传性身矮可有多种原因,McKusick曾分类为Ⅰ型为常染色体隐性遗传,Ⅱ型常染色体显性遗传,Ⅲ型性连锁遗传.以前多归属于特发性生长激素缺乏(IGHD).

产生GHRH-GH-IGF-1轴基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷,该基因是产生hGH的基因,可有基因完全缺失,部分缺失或大小不同的片段缺失,甚至1～2bp的缺失.GH1完全缺失为IGHD1A型.国内曾报告一对姐妹GH缺乏,证实为GH1基因完全缺乏.常染色体隐性遗传为IGHD1B 型,为GH1基因严重缺陷和点突变的杂合子,临床也是GH完全缺乏.常染色体显性遗传为GH1基因点突变,第3内含子一个碱基的突变可导致GHmRNA剪切掉第3外显子,使合成的GH缺少32～71位的氨基酸,缺少一个半胱氨酸不能形成分子内的二硫键,影响GH从分泌颗粒释放.X连锁IGHDⅢ型为家族性 GHD伴有免疫球蛋白缺乏,可能涉及数个相连的基因缺失.

遗传性多种垂体激素缺乏多为常染色体隐性遗传或性连锁遗传,有GH、TSH、 ACTH、LH和FSH缺乏,而PRL多正常或升高.若给予各种激素的释放因子试验垂体常能有反应,说明病变是在下丘脑.有些病儿家系证明为转录因子 Pit-1基因的缺陷.Pit-1基因是GH,PRL和β-TSH基因的转录因子,此基因突变引起GH,PRL和TSH减少,有GHD同时有甲状腺功能减低.还发现有GHRH受体基因缺陷引起的GHD.

生长激素受体基因缺陷称GH不敏感症(growth hormone insensitivity,GHI):由于GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常,GH不能与之结合,因而不能产生IGF-1,GH不能发挥作用,故称为GH不敏感.Laron综合征是首先发现的一种是由于先天性GH受体缺乏,临床常有低血糖发生,生长障碍与GHD相似,血中GH浓度增高,而IGF- 1非常低.经试验研究有发现血中GH结合蛋白(GH banding protein,GHBP)与核素标记GH结合能力下降.GHBP为GH受体的细胞外部分,说明GH受体有缺陷,对外源性GH无反应,不能促进生长.多数 Laron综合征儿童的父母身高多在正常范围.本症可用IGF-1治疗.还有GH受体基因点突变,多发生在受体结构的胞外区.曾发现有的虽能产生受体但不能形成二聚体.此外受体后信息传递的异常.继发性GHD可因GH抗体或GH受体抗体的产生.营养不良或肝脏病虽血中GH正常而IGF-1产生减少亦产生 GHD.所有生长激素不敏感症,血中GH的基础值均正常或高于正常.血中IGF-1,IGF-Ⅱ和IGFBP-3的浓度均减低.此外,有人将所有因GH缺乏和GH不敏感均归之为IGF-1缺乏类.

精神性生长障碍:曾称为精神剥夺性侏儒.由于环境因素通过中枢神经系统产生抑郁情绪等,影响下丘脑-垂体生长激素的分泌减低,导致生长减慢.若能改变环境,心情舒畅,GH的分泌可以恢复正常,生长亦随之改善.

病因分类 根据下丘脑-GH-IGF轴功能缺陷,可分为:

原发性:

①遗传:GH或GHRH基因异常或受体异常.

②特发性:下丘脑功能异常,神经递质-神经激素功能途径的缺陷.

③发育异常:垂体不发育、发育不良、空蝶鞍、视中隔发育不全等.

继发性:

①肿瘤:颅咽管瘤、神经纤维瘤、错构瘤等.

②放射损伤:放疗后.

③头部创伤:产伤、手术损伤、颅底骨折等.

缺陷:IGF1合成缺陷、IGF1受体缺陷等.

(二)发病机制生长激素和下丘-GH-IGF轴生长激素(GH)的基因:GH是由垂体前叶嗜酸性粒细胞分泌的,含191个氨基酸,属非糖基化蛋白质激素,GH的半衰期为15～30min.人类 GH基因簇由5个成员组成,定位于第17号染色体长臂q22～24区带.5个基因的排列顺序从5’至3’依次为hGH-N-hCS-L-hCS-A- hGH-V-hCS-B-3’.5个基因DNA序列有高度同源性,每个基因均含有5个外显子和4个内含子.其中hGH-N基因在垂体前叶嗜酸性粒细胞中表达,分泌生长激素.其他4个基因皆在胎盘滋养细胞中表达,与胎盘发育、胎儿生长有关.

分泌和调节:在胎龄3个月内,垂体尚无GH分泌,其后血中GH水平逐步增高;至12周时,GH血浓度可达到60?g/L,30周时达130?g/L,以后 GH浓度逐渐下降,出生时为30?g/L,以后进一步下降.GH分泌一般呈脉冲式释放,昼夜波动大,在分泌低峰时,常难以测到,血浓度常<5?g /L.深睡1h左右其GH分泌最为旺盛,在以后睡眠中,可见到较低峰.24h正常高峰节律为6～8次.

的生理作用:GH的生理作用非常广泛,既促进生长,也调节代谢.其主要作用是:①促进骨生长;②促进蛋白质合成;③促进脂肪降解;④减少外周组织对葡萄糖的利用;⑤促进水、矿物质代谢;⑥还有抗衰老,促进脑功能效应,增强心肌功能,提高免疫功能等作用.

类胰岛素生长因子(IGF-1):IGF-1为肝脏对GH反应时产生的一种多肽,由70个氨基酸组成,基因定位于第12号染色体长臂,含有6个外显子.血中90%的IGF-1由肝脏合成,其余由成纤维细胞、胶原等细胞合成.IGF-1的生理作用主要为刺激软骨细胞增殖、分化和胶原的合成.肝脏合成的IGF-1在血中与类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBPs)结合,输送到外周组织发挥作用,软骨细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、血管内皮细胞均存在 IGF受体.

下丘脑-GH-IGF轴:下丘脑-GH-IGF轴是调控人体生长的主要内分泌系统.GH合成和分泌受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(SS)双重控制.GHRH除促进分泌GH外,亦增加细胞内mRNA,促进GH合成.GHRH亦呈脉冲式分泌,其机制较复杂,可能主要受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节.动物实验证实垂体中存在GHRH受体.GHRH和SS共同调节GH的释放.SS 由14个氨基酸组成,它抑制GHRH的产生,两者均与垂体前叶特异性受体结合,其分泌亦受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节.GH分泌受应激、低血糖、运动的影响,促使其分泌增加,内分泌激素如雌激素、睾酮、甲状腺素亦促使其分泌.而高血糖、游离脂肪酸可抑制GH的分泌.

生长激素释放肽(GHRPs)是近年发现,并且能人工合成的促GH释放肽,它通过不同于GHRH的作用方式刺激垂体释放GH.GHRP-6是第一个被发现的GHRP,其衍生物为Hexarelin,静脉注射可促进GH分泌,已有部分研究报告发表.

生长障碍有关基因 生长是一种极为复杂的过程,需要基因的表达调控及细胞的分裂和增殖.人的生长和最终身高受遗传因素、先天因素、出生时体重和身高、营养和激素等因素共同作用.随着内分泌分子生物学的研究进展,近年发现了一些能导致矮小的基因,导致生长障碍伴基因突变的部分疾病见表1.

1.特发性(原发性)这类患儿下丘脑、垂体无明显病灶,但GH分泌功能不足,其原因不明.其中因神经递质-神经激素功能途径的缺陷,导致GHRH分泌不足而致的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND).由于下丘脑功能缺陷所造成的GHD远较垂体功能不足导致者为多.

约有5%左右的GHD患儿由遗传因素造成,称为遗传性生长激素缺乏(HGHD).人生长激素基因簇是由编码基因GHl(GH-N)和CSHPl、CSHl、GH2、CSH2等基因组成的长约55Kbp的DNA链.由于GHl基因缺乏的称为单纯性生长激素缺乏症(1GHD),而由垂体Pit-1转录因子缺陷所致者,临床上表现为多种垂体激素缺乏,称为联合垂体激素缺乏症(CPHD).IGHD按遗传方式分为I(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X连锁)三型.此外,还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲Pygmy人)所致,临床症状与GHD相似,但呈现GH抵抗或IGF-I抵抗,血清GH水平不降低或反而增高,是较罕见的遗传性疾病.

2.器质性(获得性)继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等,其中产伤是国内GHD的最主要的病因.此外,垂体的发育异常,如不发育、发育不良或空蝶鞍,其中有些伴有视中隔发育不全(Septo-opticdysplasia),唇裂、腭裂等畸形,均可引起生长激素合成和分泌障碍.

3.暂时性体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下,在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常.